一种合成吡咯喹啉醌的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成吡咯喹啉醌的方法，该方法以丙酮酸乙酯为起始合成原料，制备吡咯喹啉醌。本发明专利技术的合成方法中，化合物4合成化合物5为该合成路线的关键步骤，在关键步骤5)中，本发明专利技术创造性使用六氟锑酸盐离子液体、六氟钛酸盐离子液体、六氟铌酸盐离子液体等路易斯酸离子液体，该离子液体兼具反应介质和催化剂的功能，从而能够提高该步骤反应速度和产率。另外，本发明专利技术优选使用[BMIm]SbF6离子液体，[BMIm]SbF6离子液体和Sc(OTf)3可以形成较强的催化活性的[Sc(OTf)3－x][SbF6]，能够使反应效率大大提高，且得到的反应产物在[BMIm]SbF6离子液体中溶解性小，容易沉淀析出，从而提高反应得率(可达96％)。

【技术实现步骤摘要】
一种合成吡咯喹啉醌的方法
本专利技术涉及一种合成吡咯喹啉醌的方法，属于化工领域。
技术介绍
吡咯喹啉醌(Pyrroloquinolinequinine，PQQ)是一种水溶性醌类化合物，是葡萄糖脱氢酶和乙醇脱氢酶的辅酶，被认为是新的B族维生素(Nature2003；422:832)。PQQ分子量为330，最早是在微生物中发现，随后研究表明其也存在于动植物体内，结构式如下图所示：已经证明PQQ具有重要的生理功能，比如维持皮肤健康、刺激神经生长因子、增强免疫功能、促进细胞生长、抗氧化、清除自由基、增强细菌对极端环境条件的耐受性以及参与细胞信号传导等。在医药领域，PQQ具有防治肝损伤、保护神经组织、刺激能量生成、强化免疫等生理功能。因此，可以用于治疗帕金森综合症、老年痴呆、心脏病、肝硬化等。在畜禽养殖业中，PQQ作为一种新型类维生素物质，可促进机体生长、提高繁殖、抗氧化、抗应激和增强免疫，比如在饲料中添加适量PQQ可以在一定程度上提高蛋鸡产蛋率和鸡蛋品质，并能显著提高蛋鸡的抗氧化能力。由于其独特的理化性质和多样的生理功能，可用于食品、医药、农业、工业等领域，具有广泛的开发应用前景。由于吡咯喹啉醌的广泛应用前景，吡咯喹啉醌的合成已经成为有机合成的热点分子。自从1981年史蒂芬小组首次对其进行全合成以来，后续还有学者对其合成方法进行了研究。但是，这些合成方法涉及不易得到的原料和中间体，而且以金属催化有机反应为关键步骤，毒性大，价格昂贵。因此，开发可行的全合成路线，并且适合于工业化生产是非常必要的。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种反应产率高、反应速度快、产物容易分离，绿色环保的吡咯喹啉醌合成方法。为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种合成吡咯喹啉醌的方法，包括以下步骤：1)以丙酮酸乙酯为原料，与溴水反应，得到化合物1；2)化合物1与盐酸羟胺反应，得到化合物2；3)在吗啉和十二羰基三铁催化下，化合物2与1,4-环己二酮回流反应，得到化合物3；4)在分子筛催化下，化合物3与四氢吡咯反应，得到化合物4；5)化合物4与4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪在Sc(OTf)3和路易斯酸离子液体的混合液中反应，得到化合物5；6)化合物5与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌反应，得到化合物6；7)在氧化钌催化下，化合物6与偏高碘酸钠反应，得到化合物7；8)化合物7碱性水解，得到吡咯喹啉醌。步骤1)的具体方法为：取116.12g丙酮酸乙酯与159.81g溴水(质量分数70-80％)在20℃下通入干燥二氧化碳混合搅拌反应2h，反应产物用二氯甲烷萃取，常压浓缩干燥，得到化合物1。步骤2)的具体方法为：取195g化合物1与69.49g盐酸羟胺的饱和水溶液在10-20℃下混合搅拌反应10h，反应产物用二氯甲烷萃取，减压浓缩干燥，得到化合物2。步骤3)的具体方法为：取210g化合物2与118g1,4-环己二酮，加入10-50mg吗啉和50-100mg十二羰基三铁作为催化剂，在甲苯中回流反应4h，反应产物用层析柱分离纯化，得到化合物3。步骤4)的具体方法为：取207g化合物3和71g四氢吡咯，加入1.2g分子筛作为催化剂，在三氯甲烷中15-25℃混合搅拌反应4h，反应产物用层析柱分离纯化，得到化合物4。路易斯酸离子液体为六氟锑酸盐离子液体、六氟钛酸盐离子液体、六氟铌酸盐离子液体；Sc(OTf)3和路易斯酸离子液体的比为1:1(m/v)。优选的，路易斯酸离子液体为六氟锑酸盐离子液体。进一步优选的，六氟锑酸盐离子液体为[BMIm]SbF6离子液体。步骤5)的具体方法为：取262g化合物4和225g4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪，在100ml1:1(m/v)Sc(OTf)3和[BMIm]SbF6离子液体的混合液中混合搅拌，在50-70℃反应4h，将反应产物中的沉淀过滤，重结晶纯化，得到化合物5。步骤6)的具体方法为：取386g化合物5和227g2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，在苯中回流反应4h，反应产物用层析柱分离纯化，得到化合物6。步骤7)的具体方法为：取384g化合物6和227g偏高碘酸钠，加入0.1g氧化钌作为催化剂，在体积比1:2-1:5的二氯甲烷和乙腈混合液中混合搅拌，在50-70℃反应4h，反应产物用层析柱分离纯化，得到化合物7。步骤8)的具体方法为：取414g化合物7和24g氢氧化锂，在四氢呋喃中回流反应4h，反应产物用层析柱分离纯化，得到吡咯喹啉醌。具体合成路线如下所示：本专利技术有益效果：1、本专利技术以丙酮酸乙酯为起始合成原料，该原料便宜易得，而且稳定。2、本专利技术的合成方法中，化合物4合成化合物5为该合成路线的关键步骤，在关键步骤5)中，本专利技术创造性使用六氟锑酸盐离子液体、六氟钛酸盐离子液体、六氟铌酸盐离子液体等路易斯酸离子液体，该离子液体兼具反应介质和催化剂的功能，从而能够提高该步骤反应速度和产率。另外，本专利技术优选使用[BMIm]SbF6离子液体，[BMIm]SbF6离子液体和Sc(OTf)3可以形成较强的催化活性的[Sc(OTf)3－x][SbF6]，能够使反应效率大大提高，且得到的反应产物在[BMIm]SbF6离子液体中溶解性小，容易沉淀析出，从而提高反应得率(可达96％)。3、与现有吡咯喹啉醌合成方法相比，本专利技术没有使用重金属做催化剂，绿色环保。且本专利技术合成过程中反应条件温和(温度低)，能耗小。4、本专利技术的合成方法原料易得、反应条件温和、速度快、产率高，是吡咯喹啉醌合成方法的创新，为吡咯喹啉醌的工业化生产开辟了新途径，具有良好的社会和经济效益。附图说明图1为本专利技术最终产物的紫外图谱，其中，A为吡咯喹啉醌标准品，B为最终产物。图2为本专利技术最终产物的质谱图。图3为本专利技术最终产物的HPLC分析结果。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术的具体实施方式作进一步详细说明。本专利技术涉及溶剂的用量为能够溶解溶质即可。实施例1合成吡咯喹啉醌的方法，包括以下步骤：1)取116.12g丙酮酸乙酯与159.81g溴水(质量分数80％)在20℃下通入干燥二氧化碳混合搅拌反应2h，反应产物用二氯甲烷萃取，常压浓缩干燥，得到158.1g化合物1；2)取195g化合物1与69.49g盐酸羟胺的饱和水溶液在20℃下混合搅拌反应10h，反应产物用5倍体积的二氯甲烷萃取，减压浓缩干燥，得到181.2g化合物2；3)取210g化合物2与118g1,4-环己二酮，加入30mg吗啉和60mg十二羰基三铁作为催化剂，在500ml甲苯中回流反应4h，反应产物用层析柱分离纯化，得到197.2g化合物3；4)取207g化合物3和71g四氢吡咯，加入1.2g分子筛作为催化剂，在三氯甲烷中20℃混合搅拌反应4h，反应产物用层析柱分离纯化，得到215.2g化合物4；5)取262g化合物4和225g4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪(1,2,3-Triazine-4,6-dicarboxylicacid,4,6-diethylester；CAS1628443-82-2)，在100ml1:1(m/v)Sc(OTf)3和[BMIm]SbF6离子液体的混合液中混合搅拌，在60℃反应4h，将反应产物中的沉淀过滤，重结晶纯化，得到370.6g化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成吡咯喹啉醌的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以丙酮酸乙酯为原料，与溴水反应，得到化合物1；2)化合物1与盐酸羟胺反应，得到化合物2；3)在吗啉和十二羰基三铁催化下，化合物2与1,4‑环己二酮回流反应，得到化合物3；4)在

【技术特征摘要】
1.一种合成吡咯喹啉醌的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以丙酮酸乙酯为原料，与溴水反应，得到化合物1；2)化合物1与盐酸羟胺反应，得到化合物2；3)在吗啉和十二羰基三铁催化下，化合物2与1,4-环己二酮回流反应，得到化合物3；4)在分子筛催化下，化合物3与四氢吡咯反应，得到化合物4；5)化合物4与4,6-二羰基乙酯基-1,2,3-三嗪在Sc(OTf)3和路易斯酸离子液体的混合液中反应，得到化合物5；6)化合物5与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌反应，得到化合物6；7)在氧化钌催化下，化合物6与偏高碘酸钠反应，得到化合物7；8)化合物7碱性水解，得到吡咯喹啉醌。2.根据权利要求1所述合成吡咯喹啉醌的方法，其特征在于，步骤1)的具体方法为：取116.12g丙酮酸乙酯与159.81g溴水在20℃下通入干燥二氧化碳混合搅拌反应2h，反应产物用二氯甲烷萃取，常压浓缩干燥，得到化合物1；步骤2)的具体方法为：取195g化合物1与69.49g盐酸羟胺的饱和水溶液在10-20℃下混合搅拌反应10h，反应产物用二氯甲烷萃取，减压浓缩干燥，得到化合物2；步骤3)的具体方法为：取210g化合物2与118g1,4-环己二酮，加入10-50mg吗啉和50-100mg十二羰基三铁作为催化剂，在甲苯中回流反应4h，反应产物用层析柱分离纯化，得到化合物3。3.根据权利要求1所述合成吡咯喹啉醌的方法，其特征在于，步骤4)的具体方法为：取207g化合物3和71g四氢吡咯，加入1.2g分子筛作为催化剂，在三氯甲烷中15-25℃混合搅拌反应4h，反应产物用层析柱分离纯化，得到化合物4...

【专利技术属性】
技术研发人员：马科，杨雪鹏，叶建斌，钟桂芳，胡仙妹，邵化，马歌丽，周留柱，聂晶晶，
申请(专利权)人：郑州轻工业学院，
类型：发明
国别省市：河南,41