一类八氢苯并萘啶化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类八氢苯并萘啶化合物及其制备方法和应用。所述八氢苯并萘啶化合物的结构如式(I)所示，式(I)中R1、R2、R3为H、烷基、卤素或烷氧基，R4为烷基、取代烷基或芳烷基。所述八氢苯并萘啶化合物能用于制备抗肿瘤药物。本发明专利技术提供的八氢苯并萘啶化合物抗肿瘤活性均较还原前化合物好，双还原化合物活性较还原前化合物活性高达100倍；同时还原后化合物从酰胺化合物变成胺类化合物，其溶解性得到明显的提高。无论是从活性，还是成药性来看，该类化合物均具有较好的开发和利用价值。

A class of eight hydrogen benzo naphthidine compounds and their preparation methods and Applications

The invention discloses a class of eight hydrogen benzenidine compounds and a preparation method and application thereof. The structure of the eight hydrogen benzalazine compound (I) shows that R1, R2, R3 in formula (I) are H, alkyl, halogen or alkoxy, and R4 is alkyl, substituted alkyl or aryl alkyl. The eight hydrogen benzonidine compounds can be used for the preparation of antineoplastic agents. The antitumor activity of the eight dihydrogen benzenidine compound provided by the invention is better than that of the pre reduced compound, and the activity of the double reduction compound is 100 times higher than that before the reduction compound; at the same time, the compound has been transformed from the amide compound to the amine compound, and the solubility of the compound is obviously improved. These compounds have good value for development and utilization, both in terms of their activity and their properties.

【技术实现步骤摘要】
一类八氢苯并萘啶化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一类八氢苯并萘啶类化合物及其制备方法和用于抗肿瘤等方面的用途。
技术介绍
具有新颖结构的抗肿瘤化学实体常因具有独特的最用机制及较好的抗耐药性，一直是抗肿瘤药物研究开发的重要方向。我们在苯并萘啶类化合物的分子设计、合成及生物活性研究中，得到一系列含羰基的苯并萘啶酮类化合物，并进行相关的体外抗肿瘤活性实验；后期我们通过将羰基还原，得到双还原化合物--即八氢苯并萘啶化合物，意外发现其体外抗肿瘤活性均较还原前化合物好，双还原化合物活性较还原前化合物活性高达100倍；同时还原后化合物从酰胺化合物变成胺类化合物，其溶解性得到明显的提高。无论是从活性，还是成药性来看，该类化合物均具有较好的开发和利用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的之一为提供一类全新的八氢苯并萘啶化合物。所述苯并萘啶化合物结构如式(I)所示：式(I)中：R1、R2、R3为H、烷基、卤素或烷氧基，R4为烷基、取代烷基、芳烷基或取代芳烷基。优选地，所述八氢苯并萘啶化合物包含但不仅限于式1至7所示的化合物：本专利技术的目的之二为提供以上八氢苯并萘啶化合物的制备方法。所述苯并萘啶化合物的制备方法技术路线如下：(1)制备中间体b：将中间体a(中间体a可以用相应的肉桂酸甲酯衍生物与硝基甲烷通过迈克尔加成反应来制备)溶于溶剂，并加入取代伯胺和甲醛水溶液，反应后用盐酸至酸性(pH＝2～6)，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后，旋干溶剂得中间体b；所述中间体a、取代伯胺、甲醛水溶液的物质的摩尔量比为1:0.5～2:0.5～4，所述溶剂用量为每1g中间体a使用1～15mL；(2)制备中间体c、中间体d：将中间体b溶于溶剂中，加入盐酸和锌粉，反应后用碳酸钠至碱性(pH＝8～10)，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干后，与氯甲酸甲酯反应得中间体c，所述中间体b、盐酸、锌粉的物质的摩尔量比为1:10～100:10～100，所述溶剂用量为每1g中间体b使用1～30mL；将中间体c溶于溶剂中，加入DMAP和三氟甲磺酸酐，反应后加入饱和碳酸钠至碱性(pH＝8～10)后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得中间体d，所述中间体c、DMAP、三氟甲磺酸酐的物质的摩尔量比为1:1～10:2～15，所述溶剂用量为每1g中间体c使用1～25mL；(3)制备化合物I(八氢苯并萘啶类化合物)：将中间体d溶于溶剂中，加入LiAlH4，反应后加水，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得化合物I，所述中间体d和LiAlH4的物质的摩尔量比为1：2～40，所述溶剂用量为每1g中间体d使用1～80mL；步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂。步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂为异丙醇、水、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃；步骤(1)、(2)和(3)中所述反应的温度为0℃-100℃；步骤(1)、(2)和(3)中所述干燥剂为无水硫酸钠或无水氯化钙。所述分离纯化是经硅胶柱层析分离纯化。本专利技术的目的之三为提供以上述八氢苯并萘啶类化合物能用于制备抗肿瘤药物。本专利技术提供的八氢苯并萘啶类化合物抗肿瘤活性均较还原前化合物好，双还原化合物活性较还原前化合物活性高达100倍；同时还原后化合物从酰胺化合物变成胺类化合物，其溶解性得到明显的提高。无论是从活性，还是成药性来看，该类化合物均具有较好的开发和利用价值。附图说明图1为本专利技术化合物11H-NMR图谱；图2为本专利技术化合物113C-NMR图谱；图3为本专利技术化合物21H-NMR图谱；图4为本专利技术化合物213C-NMR图谱；图5为本专利技术化合物31H-NMR图谱；图6为本专利技术化合物313C-NMR图谱；图7为本专利技术化合物41H-NMR图谱；图8为本专利技术化合物413C-NMR图谱；图9为本专利技术化合物51H-NMR图谱；图10为本专利技术化合物513C-NMR图谱；图11为本专利技术化合物61H-NMR图谱；图12为本专利技术化合物613C-NMR图谱；图13为本专利技术化合物71H-NMR图谱；图14为本专利技术化合物713C-NMR图谱。下面结合附图和具体实施方式对本专利技术做进一步的详细说明。具体实施方式实施例1反-5-硝基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-丁基哌啶-2-酮(1b)取6.0g(21.2mmol，1eq)化合物1a置于100ml高压反应瓶中，加入异丙醇：水＝40mL：8ml混合溶剂使其溶解，再加入1.78mL(22.3mmol，1.05eq)的37％的甲醛水溶液和2.6mL(27.6mmol，1.3eq)的正丁胺，50℃密封反应10h，停止反应，加入1N盐酸调PH为3-4，二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，200-300目硅胶过柱(hexane/EtOAc＝2:1)，得白色固体1b1.88g，产率26.4％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.40-6.41(m,1H),6.37(s,1H),6.37(s,1H),4.99–4.90(m,1H),3.93(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),3.79(s,6H),3.71(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),3.45(m,2H),2.83(dd,J＝17.8,6.2Hz,1H),2.69(dd,J＝17.8,8.6Hz,1H),1.68(d,J＝7.2Hz,1H),1.61–1.52(m,2H),1.41–1.31(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).实施例2反-5-硝基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丁基哌啶-2-酮(2b)参照化合物1b的合成方法，由原料化合物2a6.0g(21.2mmol，1eq)，得0.57g白色固体2b，产率17.8％.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),4.95–4.88(m,1H),3.93(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.84(dd,J＝14.6,8.1Hz,1H),3.67(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),3.51–3.37(m,2H),2.83(dd,J＝17.8,6.2Hz,1H),2.70(dd,J＝17.8,8.4Hz,1H),1.61–1.52(m,2H),1.41–1.30(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.21,149.45,148.90,130.46,119.03,111.65,110.17,85.15,55.97,55.93,47.82,46.81,41.84,35.60,28.97,20.06,13.80.实施例3反-5-硝基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丙基哌啶-2-酮(3b)参照化合物1b的合成方法，由原料化合物3a3.0g(10.6mmol，1eq)，得0.77g白色固体3b，产率22.6％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类八氢苯并萘啶化合物，其特征在于，所述八氢苯并萘啶化合物结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一类八氢苯并萘啶化合物，其特征在于，所述八氢苯并萘啶化合物结构如式(I)所示：式(I)中：R1、R2、R3为H、烷基、卤素或烷氧基，R4为烷基、取代烷基、芳烷基或取代芳烷基。2.如权利要求1所述的苯并萘啶化合物，其特征在于，所述苯并萘啶化合物包含但不仅限于式1至7所示的化合物：。3.如权利要求1所述八氢苯并萘啶化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备中间体b：中间体a用肉桂酸甲酯衍生物和硝基甲烷通过迈克尔加成反应或其他公知方法制备，将中间体a)溶于溶剂，并加入取代伯胺和甲醛水溶液，反应后用盐酸调至酸性，pH＝2～6，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后，旋干溶剂得中间体b；所述中间体a、取代伯胺、甲醛水溶液的物质的摩尔量比为1:0.5～2:0.5～4，所述溶剂用量为每1g中间体a使用1～15mL；(2)制备中间体c、中间体d：将中间体b溶于溶剂中，加入盐酸和锌粉，反应后用碳酸钠调至碱性，pH＝8～10，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干后，与氯甲酸甲酯反应得中间体c，所述中间体b、盐酸、锌粉的物质的摩尔量比为1:10～100:10～100，所述溶剂用量为每1g中间体b使用1～30mL；将中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：马大友，王珠清，张力超，刘苏友，萧小娟，刘静，王海勤，刘丽君，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43