8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种8‑胺基‑7‑甲酸甲酯‑吡嗪骈吡啶酮衍生物，具有如下通式I所示的结构。其中，R为4'‑氰基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基、4'‑氰基‑[1,1'‑联苯]‑3‑基、3'‑氰基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基、4‑(嘧啶‑5‑基)苯基、3‑(嘧啶‑5‑基)苯基、3',4'‑二甲氧基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基、3',4'‑二甲氧基‑[1,1'‑联苯]‑3‑基、萘‑1‑基、萘‑2‑基、[1,1'‑联苯]‑4‑基。本发明专利技术还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。

8- amino -7- methyl formate pyrazine pyridine derivatives and their preparation and Application

The present invention provides a 8 - amino - 7 - methyl formic acid pyrazine pyridine pyridine derivative, which has the structure shown in general formula I below. Among them, R is 4', cyanobase, [1,1', 4', [1,1', 4', [1,1', 3', [1,1', benzyl, 3', [1,1', benzyl, 3, 3', 4' two methoxy [1,1', 3', 4'two methoxy two Bases, naphthalene, 1, [1,1', naphthalene 2, and biphenyl] 4. The invention also relates to the preparation method of the derivative and its application as an HIV inhibitor in the preparation of anti AIDS drugs.

【技术实现步骤摘要】
8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物的制备及其在抗HIV药物领域的应用，属于有机合成与医药应用

技术介绍
艾滋病，又名获得性免疫缺陷综合征(AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS)，是严重威胁人类生命健康的重大传染性疾病，其主要病原体是I型人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirusTypeI，HIV-1)。由于HIV遗传物质的整合特质以及高度变异性，自上世纪八十年代首次发现以来，HIV感染的治疗一直是全球医药化学领域的一大难题。九十年代起出现的多种抗HIV药物联用的高效抗转录病毒联合疗法(HighlyActiveAntiretroviralTherapy，HAART)的应用使HIV-1感染引起的发病率和死亡率大大降低，然而，随着HAART的普及，剂量复杂性、病人依从性以及药物相互作用等问题日益突出。同时，大量耐药突变株依旧不断涌现，耐药性向更加复杂的方向发展，使得具有新靶标、新作用机制的抗逆转录病毒药物的研制迫在眉睫。HIV-1逆转录酶(ReverseTranscriptase，RT)是病毒生命周期的关键酶，它主要发挥RNA及DNA依赖的DNA聚合酶活性和核糖核酸酶H(RibonucleaseH，RNaseH)活性。目前上市的HIV-1逆转录酶抑制剂药物均是靶向其聚合酶活性。RNaseH水解活性在逆转录过程中同样扮演了十分重要的角色：它可以水解逆转录过程中的RNA/DNA杂合链上的RNA链，并清除tRNA前体，利于DNA双链的合成。RNaseH结构域位于p66亚基的C末端，其水解活性位点包括4个高度保守的氨基酸残基(D443/E478/D498/D549，即DEDD序列)，通过鳌合两个二价的镁离子发挥催化活性，是RNaseH功能所必需。目前尚无RNaseH抑制剂上市。因此RNaseH抑制剂将是抗HIV药物领域一个充满前景的研究方向。整合酶(Integrase，IN)作用于HIV-1生命周期中病毒基因组整合入宿主DNA的过程，是近几年抗艾滋病药物研究的新靶点。其功能结构主要分为N端区、催化核心区和C端区。该酶主要催病毒DNA的3’端加工反应(3’-P)及链转移反应(ST)。其中，核心区含有3个非常保守的氨基酸残基(Asp64/Asp116/Glu152，即DDE序列)，是内核酶和核酸转移酶的位点。该部位与辅助因子一个或两个二价阳离子(Mg2+或Mn2+)结合，发挥IN的催化功能。目前上市的整合酶抑制剂Raltegravir(RAL)、Elvitegravir(EVG)、Dolutegravir(DTG)均出现了耐药性问题。因此，亟需发现具有新作用机制、新结合模式的HIV整合酶抑制剂。近年来，双靶点药物设计策略在抗HIV-1药物研发中的应用逐渐成为热点，即设计一种能够同时抑制两种病毒靶标的单一化合物(双靶点抑制剂)，有望克服耐药性、降低药物相互作用、缓解毒性等。根据上文分析，HIV-1逆转录酶RNaseH与整合酶的水解活性位点三维结构及催化机制的类似性，为设计RNaseH和整合酶双靶点抑制剂提供了结构基础。为发现新一代HIV抑制剂，本专利技术公开了一类全新结构的8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮类HIV-1RNaseH-IN双靶点抑制剂，现有技术中未见相关报道。
技术实现思路
本专利技术提供了8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物及其制备方法，本专利技术还提供了上述化合物的部分活性筛选结果及其用途。本专利技术的技术方案如下：一、8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物本专利技术的8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物，具有如下通式I所示的结构：其中，R为4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基、4'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基、3'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)苯基、3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基、3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基、萘-1-基、萘-2-基、[1,1'-联苯]-4-基。根据本专利技术优选的，8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物，是下列之一：8-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-5-羟基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7a)、8-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-5-羟基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7b)、8-((3'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-5-羟基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7c)、8-((3'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-5-羟基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7d)、5-羟基-6-氧代-8-((4-(嘧啶-5-基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7e)、5-羟基-6-氧代-8-((3-(嘧啶-5-基)苯基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7f)、8-((3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-5-羟基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7g)、8-((3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-5-羟基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7h)、5-羟基-8-(萘-1-基氨基)-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7i)、5-羟基-8-(萘-2-基氨基)-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7j)、8-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-5-羟基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(7k)。二、8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物的制备方法本专利技术8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物的制备方法，以3-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1)为原料，与O-苄基羟胺经芳香性亲核取代反应，再与丙二酸单甲酯酰氯亲核取代反应，后经环合得到中间体5-(苄氧基)-8-羟基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(4)，再依次经与对甲基苯磺酰氯的亲核取代反应、与取代芳胺的亲核取代反应、脱苄基反应得到目标化合物。合成路线如下：反应试剂与反应条件：i)O-苄基羟胺，N,N-二异丙基乙胺，二甲基亚砜，微波反应100℃，60min；ii)丙二酸单甲酯酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃转45℃；iii)甲醇钠/甲醇，室温，过夜；iv)对甲基苯磺酰氯，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，乙腈，室温，过夜；v)相应的取代芳香胺，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，50℃，2h；vi)H2，10％Pd●C，二氯甲烷/甲醇，室温；其中，R如上述通式I中所述。所述的相应的取代芳香胺选自：4'-氨基-[1,1'-联苯基]-4-腈、3'-氨基-[1,1'-联苯基]-4-腈、4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-腈本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.8‑胺基‑7‑甲酸甲酯‑吡嗪骈吡啶酮衍生物，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：其中，R为4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基、4'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基、3'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)苯基、3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基、3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基、萘-1-基、萘-2-基、[1,1'-联苯]-4-基。2.如权利要求1所述的8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物，其特征在于，化合物为下列之一：3.如权利要求1所述的8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：以3-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1)为原料，与O-苄基羟胺经芳香性亲核取代反应生成(2)，再经环合得到中间体5-(苄氧基)-8-羟基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(4)，再依次经与对甲基苯磺酰氯的亲核取代反应、与相应的取代芳胺的亲核取代反应、脱苄基反应得到目标化合物；合成路线如下：反应试剂与反应条件：i)O-苄基羟胺，N,N-二异丙基乙胺，二甲基亚砜，微波反应100℃，60min；ii)丙二酸单甲酯酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃转45℃；iii)甲醇钠/甲醇，室温，过夜；iv)对甲基苯磺酰氯，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，乙腈，室温，过夜；v)相应的取代芳香胺，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，50℃，2h；vi)H2，10％Pd·C，二氯甲烷/甲醇，室温；其中，R为4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基，4'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基，3'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基，4-(嘧啶-5-基)苯基，3-(嘧啶-5-基)苯基，3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基，3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基，萘-1-基，萘-2-基，[1,1'-联苯]-4-基。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：(1)将3-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1)，O-苄基羟胺，二甲基亚砜和N,N-二异丙基乙胺加入到微波反应管，100℃条件下微波反应60min；反应完毕，将反应液移入分液漏斗，加入乙酸乙酯、饱和氯化钠溶液，分出有机相，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化后，重结晶得中间体3-((苄氧基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯(2)；(2)将3-(苄氧基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯(2)，三乙胺和40mL二氯甲烷加入到100mL的茄型瓶中，并将其置于冰浴中搅拌；在冰浴下，向反应瓶中缓慢滴加丙二酸单甲酯酰氯；滴毕，撤去冰浴，将反应转移至45℃油浴回流搅拌；24小时后，将反应液移入分液漏斗，加入二氯甲烷，饱和氯化钠溶液进行萃取，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，孙林，展鹏，高萍，程锡强，李艳琦，王学顺，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37