作为选择性雌激素受体下调剂的三环类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为选择性雌激素受体下调节剂的三环类化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防雌激素受体相关的疾病的用途。本发明专利技术的化合物具有更加优异的抗肿瘤活性，给药间隔更长，副作用更小，非常有希望成为乳腺癌治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
作为选择性雌激素受体下调剂的三环类化合物及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类作为选择性雌激素受体下调剂(SERD)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防雌激素受体相关的疾病的用途。
技术介绍
雌激素受体(EstrogenReceptor，ER)是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种同种型：ER-α和ER-β，其分别由位于人的6号和14号染色体的两个不同的基因编码，ER-α在各种组织广泛表达，ER-β的表达仅局限于女性生殖系统和脑、骨骼等组织。二者均包含6个结构域和4个功能区，N端的A/B功能区具有非配体依赖的转录激活功能域AF-1，具有组成性激活活性(constitutiveactivity)，通过与基础转录因子、协激活因子和其他转录因子作用来激活靶标基因的转录，此外还有多处磷酸化位点。由C域组成的DNA结合域(DBD)能特异性地结合在靶标DNA上，并包含着核定位信号，同时还具有二聚化界面，对受体的二聚化起着重要的作用。D域为铰链区，负责连接DBD和配基结合域(LBD)。C端E域组成LBD，该域决定ER与雌激素等配体的特异性结合，具有配体依赖的转录激活功能域AF-2，而且LBD还具有很强的二聚化界面，在没有配体的情况下仍能发挥作用，是受体发生二聚化的关键部位。LBD由12条α螺旋和一个β折叠组成，形成三层反向平行的三明治结构，其中H5、H6、H9和H10组成中间层，H1、H2、H3、H4和H7、H8、H11分别组成外面两层，其中H12含有AF-2，其疏水表面朝向配体结合口袋，而亲水表面朝外。ER的LBD呈楔形，H12处于配体结合口袋的凹槽中，并封住配体结合口袋。当ER与激动剂结合时，H12这一构象变得更加稳定，适于协激活因子的结合，继而激活靶基因的转录。而当ER与拮抗剂结合时，H12的位置发生改变并占据协激活因子的结合部位，进而产生雌激素拮抗作用。对于靶向雌激素受体的药物研究已进行了多年，临床上取得了一些成功，特别是近来发现选择性雌激素受体下调剂具有更加强的抗雌性激素作用，如干扰雌性激素受体的稳定性并导致其降解。不过，仍然需要开发更多的雌激素受体下调剂，尤其是选择性雌激素受体下调剂，使得所述药物具有更加优异的特性，例如疗效更好，副作用更小，给药间隔更长等，从而更好地用于预防或治疗雌激素受体相关的疾病。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供通式I所示的一类具有选择性雌激素受体下调活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药，其中，R1、R2分别独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；R3选自烷基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R4、R5分别独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和羟基烷基；或R4、R5与它们所连接的碳原子一起形成羰基或环烷基；R6、R7分别独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和羟基烷基；或R6、R7与它们所连接的碳原子一起形成羰基或环烷基；或者R4、R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；各R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、环烷基和硼酸；Y选自其中R9选自羧基、氰基、烷基、卤代烷基和羟基烷基，R10选自氢和卤素，R11选自羟基、氨基、烷氧基和烷基氨基，环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以被一个或多个氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基取代，R12选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基，n为1、2或3，或者当n为2时，两个R12基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以被一个或多个氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基取代，L1选自键、-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-NH-、亚烷基、O、S、卤代亚烷基、羟基亚烷基、亚烷氧基、卤代亚烷氧基、羟基亚烷氧基、羰基和亚烷基氨基；化学键各自独立地为或m为1、2、3或4；条件是当Y为且R1、R2都为氟，R10为氢时，R3选自烯基和芳基，其中R13选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基。本专利技术的另一个目的是提供制备本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药的方法。本专利技术的再一个目的是提供包含本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药和另一种或多种药物的组合物。本专利技术的还一个目的是提供本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药治疗和/或预防雌激素受体相关的疾病的方法，以及本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药在制备用于治疗和/或预防雌激素受体相关的疾病的药物中的应用。针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：第一方面，本专利技术提供通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药，其中，R1、R2分别独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；R3选自烷基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R4、R5分别独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和羟基烷基；或R4、R5与它们所连接的碳原子一起形成羰基或环烷基；R6、R7分别独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和羟基烷基；或R6、R7与它们所连接的碳原子一起形成羰基或环烷基；或者R4、R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；各R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

【技术特征摘要】
2017.01.11 CN 201710019392X1.一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中，R1、R2分别独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；R3选自烷基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R4、R5分别独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和羟基烷基；或R4、R5与它们所连接的碳原子一起形成羰基或环烷基；R6、R7分别独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和羟基烷基；或R6、R7与它们所连接的碳原子一起形成羰基或环烷基；或者R4、R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；各R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、环烷基和硼酸；Y选自其中R9选自羧基、氰基、烷基、卤代烷基和羟基烷基，R10选自氢和卤素，R11选自羟基、氨基、烷氧基和烷基氨基，环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以被一个或多个氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基取代，R12选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基，n为1、2或3，或者当n为2时，两个R12基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以被一个或多个氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基取代，L1选自键、-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-NH-、亚烷基、O、S、卤代亚烷基、羟基亚烷基、亚烷氧基、卤代亚烷氧基、羟基亚烷氧基、羰基和亚烷基氨基；化学键各自独立地为m为1、2、3或4；条件是当Y为且R1、R2都为氟，R10为氢时，R3选自烯基和芳基，其中R13选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1、R2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基和C3-10环烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R3选自C1-10烷基、C1-10烷基酰基、氨基酰基、C1-10烷基氨基酰基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-18芳基和C5-18杂芳基，所述基团可以被一个或多个卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，王小伟，张小猛，张雁，庞司林，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32