6,7-双取代-4-芳杂喹啉类化合物的制备及应用制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ所示的6,7‑双取代‑4‑芳杂喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药，其中取代基R1、X、Y具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Preparation and application of 6,7- disubstituted -4- aryl hetero quinoline compounds

The present invention relates to the 6,7 bipolar 4 substituted heterozygoline derivatives and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvents and prodrugs, in which the substituents R1, X, and Y have the meaning given in the instructions. The invention also relates to the compounds of general formula I having a strong inhibitory effect on C Met kinase and also related to the use of such compounds and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvents or prodrugs in the preparation of drugs for the treatment of diseases caused by abnormal high expression of C Met kinase, especially in the preparation of treatment and / or The use of drugs for the prevention of cancer.

【技术实现步骤摘要】
6,7-双取代-4-芳杂喹啉类化合物的制备及应用
本专利技术涉及6,7-双取代-4-芳杂喹啉类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康和生命的疾病。受体酪氨酸激酶c-Met是抗肿瘤治疗的重要靶点。c-Met不仅在多种恶性肿瘤中有异常表达，调节着肿瘤细胞生长、侵袭、转移和凋亡过程，而且与多种膜受体间存在相互作用。研究表明，c-Met与膜受体间的相互作用影响信号分子的作用，进一步影响肿瘤的侵袭、转移和新生血管的生成过程，从而导致肿瘤耐药性的出现。大量研究证实c-Me信号通路与肿瘤耐药性相关，这为多靶点激酶抑制剂的开发提供了基础。受体酪氨酸激酶c-Met在细胞的增殖、代谢以及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色，c-Met成为抗肿瘤治疗的重要靶点。HGF/c-Met信号通路与VEGFR等其他通路的相互作用影响了抗肿瘤药物的作用效果，产生耐药性,因此,多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段。原癌基因Met编码的c-Met是一种具有高度结合性的受体酪氨酸激酶，属于RON亚族，是散射因子或肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的受体。c-Met蛋白是由50kD的α亚基和145kD的β亚基通过二硫键相连的异二聚体，分为胞外域和胞内域。胞外域包有3个功能不同的结构域:覆盖整个α链和部分β链的N-端配体结合域(SEMA区域)、有4个保守二硫键的胱氨酸富集区域、以及免疫球蛋白样结构域。胞内域同样由3个调控区域组成:有Tyr1003磷酸化位点的近膜结构域、有Tyr1234和Tyr1235磷酸化位点的酪氨酸激酶催化结构域、以及有Tyr1349和Tyr1356结合酪氨酸的C-端多功能结合区域。HGF与c-Met胞外域结合后，诱导c-Met发生磷酸化，在C-端多功能区域募集多种细因子，如GAB1(生长因子受体结合蛋白-1)、GAB2(生长因子受体结合蛋白-2)等，进一步吸SHP2、PI3K等分子结合在此，由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等，从而调控着细胞的生长、迁移、增殖和存活。c-Met通路异常会诱发肿瘤的发生和转移，在多种人类恶性肿瘤如胱癌、胃癌、肺癌、乳腺癌中发现异常高水平表达的c-Met。此外，c-Met还与肿瘤对多种酶抑制剂的耐药性相关。目前针对c-Met通路的抗肿瘤治疗药物有两种:一种是抗HGF或c-Met的单克隆抗体；一种是针对c-Met的小分子抑制剂。基于抑制剂的化学结构以及与c-Met的晶体结合模式，将c-Met小分子抑制剂分为两类:Ⅰ类c-Met抑制剂在激酶口袋中与c-Met的结合呈U型构象，包围Met1121，结合在铰链区，Ⅰ类抑制剂对c-Met有高度的选择性；Ⅱ类c-Met抑制剂结构更为舒展，结合区域从ATP位点延伸至靠近C-C螺旋部位的Ile1145。大部分Ⅱ类抑制剂为非特异性的抑制剂，对多个激酶靶点有抑制作用，作用效果优于I类抑制剂。为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，本专利技术人对6,7-双取代-4-芳杂喹啉类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的6,7-双取代-4-芳杂喹啉类衍生物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术涉及通式Ⅰ所示的6,7-双取代-4-芳杂喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。其中R1为吗啉、4-甲基哌嗪、哌啶、4-甲基哌啶、四氢吡咯、四氢噻吩；n＝3；X为H、F；Y为—Ar1-Ar2；Ar1为(C6-C10)杂芳基，此杂芳基含有2个N的杂原子，Ar1与Ar2相并外，还任选被1-2个相同或不同的R2取代；Ar2为(C6-C10)杂芳基，Ar2除与Ar1相并外，还被有R3取代的芳基取代；R2、R3为1-2个选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。本专利技术优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，R1为吗啉、4-甲基哌嗪、哌啶、4-甲基哌啶、4-甲基哌啶、四氢吡咯；n＝3；X为H、F；Y为—Ar1-Ar2；Ar1为8元杂芳基，此杂芳基含有2个N的杂原子，Ar1与Ar2相并外，还任选被1-2个相同或不同的R2取代；Ar2为6元芳基，Ar2除与Ar1相并外，还被有R3取代的芳基取代；R2、R3为1-2个选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。本专利技术优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，R1为吗啉、4-甲基哌嗪、哌啶、4-甲基哌啶、4-甲基哌啶、四氢吡咯；n＝3；X为F；Y为R2为H；R3为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。本专利技术非常特别优选的下列通式Ⅰ衍生物，包括其消旋体或旋光异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：(1)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(2)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(3)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(4)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(5)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(6)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(7)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(8)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：结构式如下：

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：结构式如下：其中R1为吗啉、4-甲基哌嗪、哌啶、4-甲基哌啶、四氢吡咯、四氢噻吩；n＝3；X为H、F；Y为-Ar1-Ar2；Ar1为(C6-C10)杂芳基，此杂芳基含有2个N的杂原子，Ar1与Ar2相并外，还任选被1-2个相同或不同的R2取代；Ar2为(C6-C10)杂芳基，Ar2除与Ar1相并外，还被有R3取代的芳基取代；R2、R3为1-2个选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。2.如权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：其中R1为吗啉、4-甲基哌嗪、哌啶、4-甲基哌啶、四氢吡咯；Ar1为8元杂芳基，此杂芳基含有2个N的杂原子，Ar1与Ar2相并外，还任选被1-2个相同或不同的R2取代；Ar2为6元芳基，Ar2除与Ar1相并外，还被有R3取代的芳基取代；R2、R3为1-2个选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。3.如权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：其中,X为F；Y为R2为H；R3为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。4.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于：包括如下物质：(1)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(2)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(3)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(4)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(5)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(6)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(7)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(8)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(9)1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(10)1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(11)1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(12)1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(13)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(14)N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐启东，郑鹏武，朱五福，段永丽，熊荷花，赵兵兵，贾双，庄迎梅，梅瀚，汤晟，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西,36