一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，属于有机合成中的抗血栓类药物合成技术领域。该方法是将4,5,6,7‑四氢‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑(4‑硝基苯基)‑7‑氧代‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到阿哌沙班中间体。本发明专利技术的合成方法可以有效缩短反应时间，大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患，适用于合成阿哌沙班中间体。

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法
本专利技术涉及一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，属于有机合成中的抗血栓类药物合成

技术介绍
阿哌沙班是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，可直接作用于凝血因子，用于治疗包括深静脉血栓和肺血栓在内的静脉血栓疾病。现阶段大量的临床数据显示，口服的抗凝血抑制剂将会得到广泛的应用，从而取代传统的静脉注射类抗凝血剂。由于阿哌沙班在临床数据中显示其药物安全性良好，药物互相作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患者肝病或肾脏功能损伤的特殊人群，因而有很大的市场前景。阿哌沙班的主要合成方法如图3所示，其中中间体3是合成阿哌沙班的关键中间体，该中间体的制备通常是由其前体硝化化合物经过还原反应而得到，目前关于该类硝基化合物的还原常用的方法如下：1).在浓盐酸的作用下用铁、锌、锡等有还原性的金属还原硝基；2).用水合肼作为还原剂在石墨等助剂的作用下还原硝基为胺基；3).用廉价的氢气作还原剂以Pd、Ni、Pt等重金属为催化剂进行还原氢化反应。但是提到的几种关于硝基还原的方法存在高污染、高能耗、高风险、低经济附加值等缺点，多数生产方法及生产设备都面临被淘汰的风险。
技术实现思路
为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低等问题，本专利技术提供了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，化学反应式如下：所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成阿哌沙班中间体的方法包括以下步骤：1)将4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.2mol/L；所述4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到阿哌沙班中间体6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯；所述的物料I中加氢前体硝基物与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。优选地，步骤1)所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。优选地，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C、Rh/C中的一种或多种的组合物；其中贵金属质量比占催化剂总质量的1％～10％。优选地，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。优选地，步骤2)所述反应的温度为50℃～100℃。更优选地，步骤2)所述反应的温度为80℃。优选地，步骤2)所述降温模块的温度为20℃～30℃。优选地，步骤2)所述物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～40s。更优选地，步骤1)中4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯在有机溶剂中的浓度为0.137mol/L；4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：0.03。更优选地，步骤2)的物料I中4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与氢气的摩尔比为1:3.2。本专利技术所述微通道反应器，也叫做微反应器。包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由有1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成；如图1-2中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料I在预热模块1预热后进入反应模块组2的第一组单元反应模块，并且氢气不经预热直接进入反应模块组2的第一组单元反应模块，在第一组单元反应模块中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有奥希替尼中间体的溶液，经过纯化可以获得阿哌沙班中间体，即6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。本专利技术中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。本专利技术微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或两进一出的心型结构模块，如图1所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，简称为两进一出结构模块，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本专利技术中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计A进入反应模块的第一组单元反应模块。本专利技术的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。本专利技术步骤2)所述后处理是指料液回收催化剂与溶剂后向体系中滴入水缓慢析晶，产品经过洗涤、干燥后得到目标产物阿哌沙班中间体(6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)本专利技术有益效果：本专利技术提供了一种本质安全和绿色环保的阿哌沙班中间体催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成阿哌沙班中间体6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。催化氢化反应常用的还原剂有甲酸、甲酸铵、氢气等，这其中氢气由于价格低廉、副反应少、原子经济性高等特点应用十分广泛，硝基氢化还原若采用氢气为还原剂主要副产物是水，在溶剂与催化剂反应循环利用的情况下不产生其他工业废弃物，是目前十分提倡的一种绿色、环保的生产方式。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成阿哌沙班中间体的方法包括以下步骤：1)将4,5,6,7‑四氢‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑(4‑硝基苯基)‑7‑氧代‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述4,5,6,7‑四氢‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑(4‑硝基苯基)‑7‑氧代‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.2mol/L；所述4,5,6,7‑四氢‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑(4‑硝基苯基)‑7‑氧代‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到阿哌沙班中间体6‑(4‑氨基苯基)‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯；所述的物料I中4,5,6,7‑四氢‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑(4‑硝基苯基)‑7‑氧代‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。...

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成阿哌沙班中间体的方法包括以下步骤：1)将4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.2mol/L；所述4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到阿哌沙班中间体6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯；所述的物料I中4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与氢气的摩...

【专利技术属性】
技术研发人员：任吉秋，杨昆，李海涛，
申请(专利权)人：黑龙江鑫创生物科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23