一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法技术

一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗癌药物合成技术领域。针对传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、催化剂回收套用次数低等问题，提供了一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，所述奥希替尼中间体为N‑1‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]‑1,2,4‑苯三胺，合成步骤如下：在微通道反应器中，将N‑(2‑二甲基氨基‑乙基)‑2‑甲氧基‑N‑﹝4‑(1‑甲基‑1‑吲哚‑3‑基)‑嘧啶‑2‑基﹞‑5‑硝基‑苯‑1,4‑二胺加入到有机溶剂与浓盐酸的混合物中，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，预热作为物料I；将氢气与经过预热后的物料I进行反应，得到奥希替尼中间体，本发明专利技术适用于抗癌药物的合成。

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法
本专利技术涉及一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗癌药物合成

技术介绍
奥希替尼化学名为N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺，其单甲磺酸盐是阿斯利康公司研发的第3代口服表皮生长因子受体抑制剂，能有效克服60％亚洲患者接受前两代药物治疗而引起的耐药突变，同时减少了高血糖、胃肠道及皮肤不良反应发生的风险。FDA于2015年加速审批甲磺酸奥希替尼上市，用于治疗转移性肺小细胞肺癌，是第三地靶向治疗药物，商品名为Tagrisso，其化学结构如下：其中化合物N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺是合成奥希替尼的关键中间体，关于该中间体的合成主要是由其前体硝基化合物经过加氢还原而得到，化学反应式如下：目前关于该步硝基还原常用的方法主要有如下几种：1).催化加氢法：以Pd、Ni、Pt等重金属为催化剂，氢气为还原剂在高温及高压下进行氢化还原反应；2).金属还原法：在强酸条件下加入铁、锌等有还原性的金属高温下还原硝基；3).水合肼还原法：在石墨粉或者雷尼镍存在的情况下利用是水合肼的还原性还原硝基为胺基。上述提到的几种关于硝基还原的方法存在高污染、高能耗、高风险、低经济附加值等缺点，多数生产方法及生产设备都面临被淘汰的风险。
技术实现思路
为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低等问题，本专利技术提供了一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，化学反应式如下：所述奥希替尼中间体为N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺，合成步骤如下：1).将加氢前体硝基物N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-﹝4-(1-甲基-1-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基﹞-5-硝基-苯-1,4-二胺加入到有机溶剂中，加入浓盐酸溶解，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述的加氢前体硝基物在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.15mol/L；所述的加氢前体硝基物与浓盐酸的质量比为1:0.5；所述的加氢前体硝基物与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2).将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到奥希替尼中间体N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺，所述的物料I中加氢前体硝基物与氢气的摩尔比为1:(3.0～4.0)。优选地：步骤1)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。优选地：步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C、Rh/C中的一种或两种以上的组合物，当活性炭负载贵金属的催化剂为两种以上的组合物时，各组分之间以任意比混合；其中贵金属质量占催化剂总质量的1％～10％。优选地：步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。优选地：步骤2)所述的反应温度为60℃～120℃，更优选为90℃。优选地：步骤2)所述的降温模块的温度为20℃～30℃。优选地：步骤2)所述的物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～50s。本专利技术所述微通道反应器，也叫做微反应器。包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由有1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成；如图1-2中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料I在预热模块1预热后进入反应模块组的第一组单元反应模块2，并且氢气不经预热直接进入反应模块组的第一组单元反应模块2，在第一组单元反应模块2中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块6流出，流出的反应液为含有奥希替尼中间体的溶液，经过纯化可以获得奥希替尼中间体，即N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺。本专利技术中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。本专利技术微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或两进一出的心型结构模块，如图1所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，简称为两进一出结构模块，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本专利技术中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计A进入反应模块的第一组单元反应模块。本专利技术的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。有益效果本专利技术提供了一种本质安全和绿色环保的奥希替尼中间体催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成拉克奥希尼中间体N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺。本专利技术中所述的催化加氢反应由于使用了易燃易爆的氢气作为还原剂，故在工业规模的生产中属于“高危”化学反应，通常这类反应需要在Pd、Pt、Ni等贵金属催化的作用下才能完成，而这类催化剂一般情况下无法溶解在反应体系中，因此催化加氢反应属于典型的气-液-固三相混合反应，在传统搅拌设备逐渐放大的情况下，三相混合效率十分低下，故催化加氢反应大多必须在长时间高温高压下进行，否则很难保证原料完全反应。在这过程中氢气若发生泄漏或者温度失控很容易发生燃烧爆炸。同时高温下过长的反应时间也会导致体系中大量的产物降解，影响最终产品的纯度与收率，反应过程中附着在活性炭上的贵金属催化剂也会因为过度摩擦等原因活性不断降低，回收套用难度变大。本专利技术所阐述的微通道反应器由于设计理念与常规尺寸操作设备的不同能够很好的克服上述提到的缺点，其优势可以总结如下：1).微通道反应器在连续操作过程中汽-液-固三相混合交换效率比传统搅拌加氢反应釜提高100倍以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，所述奥希替尼中间体为N‑1‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]‑1,2,4‑苯三胺，其特征在于，包括以下步骤：1)将加氢前体硝基物N‑(2‑二甲基氨基‑乙基)‑2‑甲氧基‑N‑﹝4‑(1‑甲基‑1‑吲哚‑3‑基)‑嘧啶‑2‑基﹞‑5‑硝基‑苯‑1,4‑二胺加入到有机溶剂中，加入浓盐酸溶解，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述的加氢前体硝基物在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.15mol/L；所述的加氢前体硝基物与浓盐酸的质量比为1:0.5；所述的加氢前体硝基物与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到奥希替尼中间体N‑1‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]‑1,2,4‑苯三胺，所述的物料I中加氢前体硝基物与氢气的摩尔比为1:(3.0～4.0)。...

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，所述奥希替尼中间体为N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺，其特征在于，包括以下步骤：1)将加氢前体硝基物N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-﹝4-(1-甲基-1-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基﹞-5-硝基-苯-1,4-二胺加入到有机溶剂中，加入浓盐酸溶解，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述的加氢前体硝基物在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.15mol/L；所述的加氢前体硝基物与浓盐酸的质量比为1:0.5；所述的加氢前体硝基物与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到奥希替尼中间体N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：任吉秋，杨昆，李海涛，
申请(专利权)人：黑龙江鑫创生物科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23