一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，属于有机合成中的药物合成领域。该方法是将间三氟甲基肉桂酸加入到有机溶剂中，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到盐酸西那卡塞中间体3‑(3‑三氟甲基苯基)丙酸。本发明专利技术的合成方法可以有效缩短反应时间，大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患，适用于合成盐酸西那卡塞中间体的工艺。

A microchannel reactor for the synthesis of Si Bernard Casey hydrochloride intermediate

The invention discloses a method for synthesizing sinocasse hydrochloride intermediate in a microchannel reactor, belonging to the field of drug synthesis in organic synthesis. The method is to add the three fluoromethyl cinnamic acid into the organic solvent, then add the catalyst of the activated carbon to the noble metal, and the obtained mixture is used as the material I. The material I is transported to the preheating module of the microchannel reactor, and then it is preheated into the reaction module group, and the hydrogen gas is transported to the reaction module of the microchannel reactor. Group and step 1) after the preheated material I was reacted to the reaction module group, the reacting fluid from the cooling module was collected, and then the 3 hydrochloric acid Si Bernard Casey intermediate (3 three fluoromethyl phenyl) propionic acid was obtained. The synthesis method of the invention can effectively shorten the reaction time and greatly reduce the hidden danger of hydrogen leakage and combustion explosion, and is suitable for the synthesis of Si Bernard Casey intermediate of hydrochloric acid.

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法
本专利技术涉及一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，属于有机合成中的药物合成领域。
技术介绍
盐酸西那卡塞是美国NPS公司研发的拟钙剂，于2004年3月8日通过美国FDA批准上市，商品名为Sensipar，用于治疗进行透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，也用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症。盐酸西那卡塞的第Ⅱ代钙受体调节剂，通过激活甲状旁腺功能亢进症，用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症。由于其片剂在人体内吸收良好，且生物利用度高，安全性和耐受性良好，具有良好的市场前景。3-(3-三氟甲基苯基)丙酸是合成盐酸西那卡塞的关键中间体，其化学结构如下：专利文献CN101293820和US7449630报道了目前合成3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的主要方法是通过间三氟甲基肉桂酸双键还原的方法得到，化学反应式如下：目前关于该步共轭双键还原一共有如下几种方法：1).水合肼还原：常用水或者水-乙醇混合溶剂，水合肼作还原剂，反应条件温和，成本低，但是水合肼及反应产生的副产物对环境污染严重，需要谨慎使用；2).硼氢化钠或者氢化锂铝：使用硼氢化钠或者氢化锂铝作还原剂还原间三氟甲基肉桂酸得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸，该方法比较常用，但是由于还原性过强，很容易导致大量脱氟的副产物出现，副反应控制难度比较大；3).催化加氢：以廉价环保的氢气作为还原剂，Pd、Ni等重金属作催化剂还原共轭双键得到目标产物，目前是合成3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的主要方法，但是由于反应常常在高压下进行，氢气的易燃易爆属性使得在大规模生产过程中安全隐患极大，操作难度很大。综上所述，目前合成3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的主要方法都存在着环境污染重、安全性差、操作难度大、产品收率低、纯度差等问题。
技术实现思路
为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低等问题，本专利技术提供了一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，化学反应式如下：所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成盐酸西那卡塞中间体的方法包括以下步骤：1)将间三氟甲基肉桂酸加入到有机溶剂中，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；其中：间三氟甲基肉桂酸在有机溶剂中的浓度为0.3mol/L～0.6mol/L；间三氟甲基肉桂酸与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸；其中：物料I中的间三氟甲基肉桂酸与氢气的摩尔比为1:(1.0～1.5)。优选地，步骤1)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种。优选地，所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C中的任意一种或两种的组合物，其中贵金属的总质量占催化剂总质量的1％～10％。优选地，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。优选地，步骤2)所述反应的温度为50℃～100℃。更优选地，步骤2)所述反应的温度为80℃。优选地，步骤2)所述的降温模块的温度为20℃～30℃。优选地，步骤2)所述的物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～40s。优选地，步骤1)中间三氟甲基肉桂酸在有机溶剂中的浓度为0.45mol/L；间三氟甲基肉桂酸与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:0.033。优选地，物料I中的间三氟甲基肉桂酸与氢气的摩尔比为1:1.2。本专利技术所述微通道反应器，也叫做微反应器。包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由有1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成；如图1-2中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料I在预热模块1预热后进入反应模块组的第一组单元反应模块2，并且氢气不经预热直接进入反应模块组的第一组单元反应模块2，在第一组单元反应模块2中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有盐酸西那卡塞中间体的溶液，经过纯化可以获得盐酸西那卡塞中间体，即3-(3-三氟甲基苯基)丙酸。本专利技术中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。本专利技术微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或两进一出的心型结构模块，如图1所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，简称为两进一出结构模块，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本专利技术中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计A进入反应模块的第一组单元反应模块。本专利技术的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。本专利技术步骤2)所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入NaOH溶液调节体系pH至9.0，随后加入乙酸乙酯萃取、分液，水相加入盐酸调节体系的pH值至2.0～3.0，加入乙酸乙酯萃取、分液，减压蒸馏除去有机溶剂后残余物加入正己烷溶解，随后在-10～0℃下保温搅拌2小时，过滤，50℃下真空干燥8小时后得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸。本专利技术有益效果：本专利技术提供了一种本质安全和绿色环保的盐酸西那卡塞中间体催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成3-(3-三氟甲基苯基)丙酸。本专利技术中所述的催化加氢反应由于使用了易燃易爆的氢气作为还原剂，故在工业规模的生产中属于“高危”化学反应，通常这类反应需要在Pd、Ni等贵金属催化的作用下才能完成，而这类催化剂一般情况下无法溶解在反应体系中，因此催化加氢反应属于典型的气-液-固三相混合反应，在传统搅拌设备逐渐放大的情况下，三相混合效率十分低下，故催化加氢反应大多必须在长时间高温高压下进行，否则很难保证原料完全反应。在这过程中氢气若发生泄漏或者温度失控很容易发生燃烧爆炸。同时高温下过长的反应时间也会导致目标产物中的三氟甲基出现脱氟的副产物，影响最终产品的纯度与收率，反应过程中附着在活性炭上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成盐酸西那卡塞中间体的方法包括以下步骤：1)将间三氟甲基肉桂酸加入到有机溶剂中，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；其中：间三氟甲基肉桂酸在有机溶剂中的浓度为0.3mol/L～0.6mol/L；间三氟甲基肉桂酸与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到盐酸西那卡塞中间体3‑(3‑三氟甲基苯基)丙酸；其中：物料I中的间三氟甲基肉桂酸与氢气的摩尔比为1:(1.0～1.5)。

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成盐酸西那卡塞中间体的方法包括以下步骤：1)将间三氟甲基肉桂酸加入到有机溶剂中，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；其中：间三氟甲基肉桂酸在有机溶剂中的浓度为0.3mol/L～0.6mol/L；间三氟甲基肉桂酸与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸；其中：物料I中的间三氟甲基肉桂酸与氢气的摩尔比为1:(1.0～1.5)。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述的有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：任吉秋，杨昆，李海涛，
申请(专利权)人：黑龙江鑫创生物科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23