取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于有机合成药物技术领域，特别涉及取代的1‑(异恶唑‑3‑基)‑3‑(3‑氟‑4‑苯基)脲衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术提供了一种取代的1‑(异恶唑‑3‑基)‑3‑(3‑氟‑4‑苯基)脲衍生物，其结构式如式Ⅰ所示。本发明专利技术还提供了上述取代的1‑(异恶唑‑3‑基)‑3‑(3‑氟‑4‑苯基)脲衍生物的制备方法，及其在制备FMS‑样酪氨酸激酶3抑制剂的用途。为本领域中的激酶抑制剂的制备、抗自身免疫性疾病药物的制备、新生血管生成抑制剂和抗肿瘤药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。

Substituted 1- (isoxazole -3- base) -3- (3- fluorine -4- phenyl) urea derivatives and their preparation methods and uses

The invention belongs to the field of organic synthetic drug technology, in particular to the 1 substituted (isooxazole 3) 3 urea derivatives (3 fluorine 4 phenyl) urea derivatives and their preparation methods and uses. The present invention provides a substituted derivative of 1 (isoxazole_3) 3 (3_fluoro_4phenyl) urea, and its structural formula is shown in formula I. The invention also provides a preparation method of the 1 substituted (isooxazole 3) 3 urea derivative (3 fluorine 4 phenyl) urea derivatives, and their use in the preparation of FMS tyrosine kinase 3 inhibitors. It provides a new effective choice for the preparation of kinase inhibitors, the preparation of anti autoimmune disease drugs, the inhibitors of angiogenesis and the preparation of antitumor drugs, and has a good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于有机合成药物
，特别涉及取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
急性髓性白血病(AML)是骨髓性白细胞异常增殖的一种血液肿瘤。近年来，随着分子生物学、疾病基因组学等的发展，人们发现了一些与AML发生发展密切相关的靶基因，为AML的有效治疗提供了新的选择。在这些靶基因中，FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)被证明是其中最重要的一种。FLT3在造血干细胞、树突细胞、B细胞和自然杀伤细胞前体细胞的增殖和分化的调节中起着重要作用。研究表明，约三分之一的AML患者发生了FLT3基因突变，其中FLT3基因内部串联重复突变(FLT3-ITD)，约占原发性AML患者的23％，FLT3酪氨酸激酶域单个氨基酸突变(FLT3-TKD)，约占AML患者的7％。另外，大量研究也表明FLT3突变与AML患者的预后直接相关。因此，FLT3被认为是AML治疗的有效靶点。研发FLT3抑制剂已成为当前的研究热点。目前已有多个FLT3抑制剂报道，其中部分抑制剂已进入临床试验，包括：MLN518、KW-2449、TKI-258、索拉非尼、TCS-359、普纳替尼(AP24534)、DCC-2036、SKLB-1028、AC220等。这些抑制剂中，AC220对FLT3具有高度选择性，在复发型和化疗耐药型病人群体中，该化合物的完全缓解率可达44％至54％1,2。但是后期分子机制研究显示，AC220连续治疗后，FLT3激酶在原有突变的基础上产生二次突变，导致药物结合困难和耐药的发生。主要突变位点集中在位于“activationloop”的第835位天冬氨酸(D835)和位于“gatekeeper”的第691位苯丙氨酸(F691)3。这些点突变的出现，使得用于AML治疗的药物研发又遇到了新的挑战。因此，研发可克服FLT3耐药突变的新型高活性FLT3抑制剂已成为当前的一项迫切任务和研究热点之一。
技术实现思路
本专利技术提供了一种取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：其中，X为碳或氮；Y为氮、氧或硫；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、苯基、5～12元饱和或不饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～12元饱和或不饱和的杂环基；所述5～12饱和或不饱和的杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮、氧或硫；所述取代的苯基、取代的5～12元饱和或不饱和杂环基的取代基为-H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。作为本专利技术优选的方案，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、苯基、5～12元饱和或不饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～12元饱和或不饱和的杂环基；所述5～12饱和或不饱和的杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮、氧或硫；所述取代的苯基、取代的5～12元饱和或不饱和杂环基的取代基为-H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。优选的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～10元饱和或不饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～10元饱和或不饱和的杂环基；所述的5～10元饱和或不饱和的杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮、氧或硫；所述取代的苯环、取代的5～10元饱和或不饱和的杂环基上的取代基为-H、卤素、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。进一步优选的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～6元饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～10元不饱和的杂环基；所述的5～10元饱和或不饱和杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮或氧；所述取代的苯基、取代的5～6元不饱和的杂环基上的取代基为-H、卤素、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。更进一步优选的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～6元饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～6元不饱和的杂环基；所述的5～6元饱和杂环基或5～10元不饱和杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮或氧；所述取代的苯基、取代的5～10元不饱和的杂环基上的取代基为卤素、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。再进一步优选的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～6元饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～6元不饱和的杂环基；所述的5～6元饱和杂环基或5～10元不饱和杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮或氧；所述苯基、取代的5～10元不饱和的杂环基上的取代基为-H、卤素、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。最优的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～6元饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～6元不饱和的杂环基；所述的5～6元饱和杂环基或5～10元不饱和杂环基含有1个氮原子；所述苯基、取代的5～10元不饱和的杂环基上的取代基为-H、-Cl、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。上述取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物，当X为氮，Y为氧，R1和R2环合为取代的苯环时，其结构式如式Ⅱ所示：其中，R3、R4独立地为-H、卤素、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。作为本专利技术优选的方案，R3、R4独立地为-H、卤素、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。优选的，R3、R4独立地为-H、卤素、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。最优的，R3、R4独立地为-H、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。上述取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物，当X为氮，Y为氧，R1和R2环合为含有1个氮原子的取代不饱和6元杂环时，其结构式如式Ⅲ所示：其中，R5为-H、卤素、C1～C4烷氧基、n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。作为本专利技术优选的方案，R5为-H、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。优选的，R5为-H、卤素、C1～C4烷氧基或n＝1～4；R6为卤素本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.取代的1‑(异恶唑‑3‑基)‑3‑(3‑氟‑4‑苯基)脲衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：其中，X为碳或氮；Y为氮、氧或硫；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、苯基、5～12元饱和或不饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～12元饱和或不饱和的杂环基；所述5～12饱和或不饱和的杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮、氧或硫；所述取代的苯基、取代的5～12元饱和或不饱和杂环基的取代基为-H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、或n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基。2.根据权利要求1所述的取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物，其特征在于：X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、苯基、5～12元饱和或不饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～12元饱和或不饱和的杂环基；所述5～12饱和或不饱和的杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮、氧或硫；所述取代的苯基、取代的5～12元饱和或不饱和杂环基的取代基为-H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、或n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基；优选的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～10元饱和或不饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～10元饱和或不饱和的杂环基；所述的5～10元饱和或不饱和的杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮、氧或硫；所述取代的苯环、取代的5～10元饱和或不饱和的杂环基上的取代基为-H、卤素、C1～C4烷氧基、或n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基；进一步优选的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～6元饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～10元不饱和的杂环基；所述的5～10元饱和或不饱和杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮或氧；所述取代的苯基、取代的5～6元不饱和的杂环基上的取代基为-H、卤素、C1～C4烷氧基、或n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基；更进一步优选的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～6元饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～6元不饱和的杂环基；所述的5～6元饱和杂环基或5～10元不饱和杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮或氧；所述取代的苯基、取代的5～10元不饱和的杂环基上的取代基为卤素、C1～C4烷氧基、或n＝1～4；R6为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基；再进一步优选的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～6元饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～6元不饱和的杂环基；所述的5～6元饱和杂环基或5～10元不饱和杂环基含有1～2个杂原子；所述的杂原子为氮或氧；所述苯基、取代的5～10元不饱和的杂环基上的取代基为-H、卤素、C1～C4烷氧基、或n＝1～4；R6为卤素、C1～C6烷氧基、-N(CH3)2、或苯基；最优的，X为碳或氮；Y为氧；R1、R2独立地为-H、-NO2、卤素、或5～6元饱和的杂环基；或者R1和R2组合成环，所述的环为取代的苯基、取代的5～6元不饱和的杂环基；；所述的5～6元饱和杂环基或5～10元不饱和杂环基含有1个氮原子；所述苯基、取代的5～10元不饱和的杂环基上的取代基为-H、-Cl、C1～C4烷氧基、或n＝1～4；R6为C1～C6烷氧基、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，李琳丽，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51