一种2-亚胺基恶唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种合成具有潜在生物活性的2-亚胺基恶唑衍生物的方法。在空气下，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮为原料进行氧化环化-Baldwin重排反应，合成2-亚胺基恶唑衍生物。与已报道的2-亚胺基恶唑衍生物合成方法相比较，本发明专利技术原料易得、操作简便、合成反应条件温和以及收率高。

Synthesis method of 2- imine radical

The present invention discloses a method for the synthesis of potentially biologically active 2- imine derivatives. In the air, with easy preparation, with structural diversity and reaction center 3,3- two arylamino -2- propylene -1- ketone as raw material for cyclization of -Baldwin rearrangement reaction, synthesis of 2- imino oxazole derivatives. Compared with the synthetic method of the 2- imide base derivatives, the present invention has the advantages of easy availability of raw materials, simple operation, mild reaction conditions and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种2-亚胺基恶唑的合成方法
本专利技术公开了一种合成具有潜在生物活性的2-亚胺基恶唑衍生物的方法。在空气下，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮为原料进行氧化环化-Baldwin重排反应，合成2-亚胺基恶唑衍生物。与已报道的2-亚胺基恶唑衍生物合成方法相比较，本专利技术原料易得、操作简便、合成反应条件温和以及收率高。
技术介绍
多取代的恶唑及其衍生物是合成许多天然产物和药物分子的重要中间体，在工业、农业及医药等领域中有着十分广泛的用途。由于其显著的生物药理活性及独特的可塑性结构，多取代的恶唑衍生物的合成一直受到化学工作者广泛关注。目前，有多种方法用于多取代的恶唑衍生物的制备，但2-亚胺基恶唑衍生物的合成文献报道只有5种。相关制备方法有：1)α-卤代酮与二苯基脲的缩合反应(J.IndianChem.Soc.1978,55,925)；2)苯基亚胺酮与二氯代胩的反应(Tetrahedron1995,51,10375)；3)烯酮亚胺和羟胺衍生物的缩合-重排反应(J.Chem.Soc.,PerkinTrans.I1981,1367)；4)过渡金属催化的碳二亚胺与烷基重氮化合物的反应(TetrahedronLett.1979,20,559)；5)铜催化的碳二亚胺与α-羟基酮的反应(Bull.KoreanChem.Soc.2012,33,1371)。然而，上述方法往往条件较为苛刻，反应收率较低，底物制备较为复杂，还需要一定量的过渡金属催化剂，使得其在2-亚胺基恶唑衍生物合成中的应用受到了一定的限制。鉴于2-亚胺基恶唑的合成方法较少且效率较低。因此，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮为原料进行氧化环化-Baldwin重排反应，通过调控2中R1、R2取代基，合成一系列不同结构的2-亚胺基恶唑1。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成2-亚胺基恶唑的方法。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：以3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2为原料，于反应溶剂中，加入氧化剂，在碱性条件下，加热进行氧化环化-Baldwin重排反应，合成2-亚胺基恶唑衍生物1；合成路线的反应式为，2-亚胺基恶唑1结构式如下，R1选自碳原子数为1-4的烷基，碳原子数为1-3的烷氧基或苯环，其中，苯环上连有氟、氯、溴中的一种或两种以上；R2选自碳原子数为1-4的烷基，苯环，呋喃，噻吩或芳基乙烯基，其中，苯环上连有甲基、甲氧基、氟、氯中的一种或两种以上，芳基乙烯基上连有甲基、氯中的一种或两种；原料3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2的结构如下，R1选自碳原子数为1-4的烷基，碳原子数为1-3的烷氧基或苯环，其中，苯环上连有氟、氯、溴中的一种或两种以上；R2选自碳原子数为1-4的烷基，苯环，呋喃，噻吩或芳基乙烯基，其中，苯环上连有甲基、甲氧基、氟、氯中的一种或两种以上，芳基乙烯基上连有甲基、氯中的一种或两种。2-亚胺基恶唑1和原料3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2中，R1选自甲基，甲氧基，乙氧基或苯环，苯环上连有氟、氯、溴中的一种或两种以上；R2选自甲基，叔丁基，苯环，呋喃，噻吩或芳基乙烯基，苯环上连有甲基、甲氧基、氟、氯中的一种或两种以上，芳基乙烯基上连有甲基、氯中的一种或两种，所述芳基乙烯基优选为苯基乙烯基。所述氧化剂为醋酸碘苯、三氟乙酸碘苯、苯醌和过硫酸钾中的一种或两种以上，所述碱性条件为在反应中加入碱，碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾和氢化钠中的一种或两种以上，反应溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和甲醇中的一种或两种以上；3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2与碱的摩尔比为1:1-1:5；3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2与氧化剂摩尔比为1:1-1:5。反应时间为0.5-8小时；反应温度为0-120℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到2-亚胺基恶唑衍生物1。3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2反应的最优氧化剂为醋酸碘苯，3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2与醋酸碘苯的最优摩尔比为1:1-1:2。3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2反应的最优碱为碳酸钾，3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2与碳酸钾的最优摩尔比为1:1-1:3。3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2反应最好在二氯甲烷中进行。3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2于反应体系中的摩尔终浓度为0.05-1.0M最优。3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2反应的最佳反应时间为1-5小时；最佳温度为30-100℃。本专利技术具有以下优点：1)反应原料4,4-二芳胺基-3-丁烯-2-酮2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的2-亚胺基恶唑衍生物1。2)合成子2容易制备，制备原料便宜易得。3)2-亚胺基恶唑衍生物1合成反应条件温和、步骤简单、产物收率高且适用范围广。总之，本专利技术利用4,4-二芳胺基-3-丁烯-2-酮2的类型和结构多样性来高效合成不同类型和结构的2-亚胺基恶唑衍生物1，原料便宜易得，操作简便，目标产物收率高。具体实施方式在本专利技术中，可以按照如下技术方案进行操作，但是并不限制本专利技术所要保护的范围，二硫缩烯衍生物A与苯胺类化合物B在三氟化硼乙醚为促进剂，甲苯做溶剂的条件下进行取代反应生成3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2(反应式1)。然后以2为原料(合成子)，以高价碘盐如醋酸碘苯PhI(OAc)2为氧化剂，在碱如碳酸钾K2CO3的存在下，于有机溶剂如二氯甲烷中，加热条件下进行氧化环化-Baldwin重排反应(反应式2)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到2-亚胺基恶唑衍生物1。具体过程为：在10mL封管中，空气下依次加入3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2(0.3mmol)、醋酸碘苯PhI(OAc)2(116mg，0.36mmol)、碳酸钾K2CO3(83mg，0.6mmol)和2.5mL二氯甲烷，80℃搅拌2小时。冷至室温后经硅藻土过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v/v＝15:1:1)，得到目标产物1。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。以下通过下述实施例有助于进一步理解本专利技术，但本专利技术的内容并不仅限于此。实施例1在10mL封管中，空气下依次加入1-苯基-3,3-二苯胺基-2-丙烯-1-酮2a(94mg,0.3mmol)、醋酸碘苯PhI(OAc)2(116mg，0.36mmol)、碳酸钾K2CO3(83mg，0.6mmol)和2.5mL二氯甲烷，80℃搅拌2小时。冷至室温后经硅藻土过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v/v＝15:1:1)，得到目标产物1a(69mg,收率74％)，目标产物通过核磁共振谱测定得到确认。实施例2反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，氧化剂为三氟乙酸碘苯PhI(TFA)2。停止反应，经后处理得到目标产物1a(9mg,收率10％)。说明三氟乙酸碘苯也可以作为反应的氧化剂，但不是最佳的氧化剂。实施例3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑亚胺基恶唑的合成方法，其特征在于：以3,3‑二芳胺基‑2‑丙烯‑1‑酮2为原料，于反应溶剂中，加入氧化剂，在碱性条件下，加热进行氧化环化‑Baldwin重排反应，合成2‑亚胺基恶唑衍生物1；合成路线的反应式为，

【技术特征摘要】
1.一种2-亚胺基恶唑的合成方法，其特征在于：以3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2为原料，于反应溶剂中，加入氧化剂，在碱性条件下，加热进行氧化环化-Baldwin重排反应，合成2-亚胺基恶唑衍生物1；合成路线的反应式为，2-亚胺基恶唑1结构式如下，R1选自碳原子数为1-4的烷基，碳原子数为1-3的烷氧基或苯环，其中，苯环上连有氟、氯、溴中的一种或两种以上；R2选自碳原子数为1-4的烷基，苯环，呋喃，噻吩或芳基乙烯基，其中，苯环上连有甲基、甲氧基、氟、氯中的一种或两种以上，芳基乙烯基上连有甲基、氯中的一种或两种；原料3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2的结构如下，R1选自碳原子数为1-4的烷基，碳原子数为1-3的烷氧基或苯环，其中，苯环上连有氟、氯、溴中的一种或两种以上；R2选自碳原子数为1-4的烷基，苯环，呋喃，噻吩或芳基乙烯基，其中，苯环上连有甲基、甲氧基、氟、氯中的一种或两种以上，芳基乙烯基上连有甲基、氯中的一种或两种。2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：2-亚胺基恶唑1和原料3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2中，R1选自甲基，甲氧基，乙氧基或苯环，苯环上连有氟、氯、溴中的一种或两种以上；R2选自甲基，叔丁基，苯环，呋喃，噻吩或芳基乙烯基，苯环上连有甲基、甲氧基、氟、氯中的一种或两种以上，芳基乙烯基上连有甲基、氯中的一种或两种。3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为醋酸碘苯、三氟乙酸碘苯、苯醌和过硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：余正坤，郭腾龙，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁,21