一种新型微管蛋白抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物，其结构式为

【技术实现步骤摘要】
一种新型微管蛋白抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于药物设计及合成领域，涉及一种新型微管蛋白抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用。技术背景癌细胞与正常细胞最大的区别在于癌细胞的有丝分裂异常频繁而且不受控制。癌细胞异常活跃的分裂繁殖过程与细胞周期中微管蛋白/微管之间的动态循环（聚合和解聚）有着密切的联系。因此，通过抑制肿瘤细胞分裂过程中微管蛋白聚合成微管，或者抑制微管解聚为微管蛋白，必将造成有丝分裂无法进行或停滞，细胞有丝分裂过程的中断必将对肿瘤细胞产生更大的影响，使其生长受到抑制及诱导肿瘤细胞的凋亡，最终诱导细胞调亡的发生，从而达到抑制肿瘤细胞增值生长的目的。目前已发现大量天然的、合成及半合成的化合物具有影响微管系统，干扰其正常功能的作用，因其大多数能与微管蛋白结合，故统称为微管蛋白抑制剂。这些微管蛋白抑制剂在医药方面已有着广泛的应用，如抗肿瘤、抗真菌、驱虫等，微管蛋白已经成为研究与开发新型抗肿瘤药物的重要靶点，微管蛋白抑制剂也已成为临床上使用有效的重要抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是在快速分裂的肿瘤细胞中，通过与微管作用，抑制微管蛋白聚合使纺锤体不能形成，或者促进微管蛋白聚合，使纺锤体不能重新恢复为微管网而干扰细胞的正常有丝分裂过程，使细胞有丝分裂过程中断，而停滞于期，从而导致肿瘤细胞发生调亡，发挥抗肿瘤作用。秋水仙碱是从百合科植物秋水仙的种子和其鳞茎中提取出的一种卓酚酮类生物碱。秋水仙碱能够结合于微管蛋白上的秋水仙碱位点，使α微管蛋白与β微管蛋白发生变形，使微管蛋白组装成微管这一过程被阻断，从而使纺锤体的形成受阻，使细胞有丝分裂停滞而导致细胞产生调亡。秋水仙碱还可干扰肿瘤细胞的蛋白质代谢过程，抑制RNA多聚酶的活力，并阻断细胞膜类脂质的合成及氨基酸在细胞膜上的转运过程，从而诱导多种实体肿瘤细胞调亡。实验发现秋水仙碱对乳腺癌、白血病、皮肤癌疗效显著，对子宫颈癌、食管癌、肺癌也有一定疗效。最近研究发现秋水仙碱在体外对胶质瘤细胞生长有明显的抑制和诱导调亡作用。临床上秋水仙碱常用于治疗急性痛风、关节疼痛、家族性地中海热、肝硬化等，但因毒性太大而较少用于治疗肿瘤。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种化合物，其结构式如下：。进一步地，上述化合物或其药学上可接受的盐作为微管蛋白抑制剂在药物中的应用。进一步地，上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。本专利技术的另一目的在于提供一种所述化合物的合成路线为：。进一步的，其具体合成步骤为：1)向溶解在冰醋酸中的2-(1H-吡咯-2-基)乙腈的溶液中滴加溶解在最少量水中的亚硝酸钠溶液，滴加完毕后，将反应混合物在室温下搅拌1小时即可得淡黄色固体产物(Z)-N-羟基-1H-吡咯-2-亚氨代甲酰基氰化物；2)向事先溶解在水中的羟胺盐酸盐的冰冷搅拌溶液中缓慢加入KOH，然后加入二甘醇二甲醚和步骤1)中得到的产物，加热回流，经后续处理得4-(1H-吡咯-2-基)-1,2,5-恶二唑-3-胺；3)向溶解在吡啶中的步骤2)得到的产物的溶液中加入甲醇钠溶液，随后加入苯乙烯，然后在室温下搅拌过夜，后续处理后得到黄色固体产物N-苄基-4-(1H-吡咯-2-基)-1,2,5-恶二唑-3-胺；4)向溶解在N，N-二甲基甲酰胺中的步骤3)得到的中间产物的搅拌溶液中加入碳酸钾，随后加入(5-溴呋喃-2-基)氨基甲酸苄酯，然后在室温下搅拌4小时，经后续处理得浅棕色粉末(5-(2-(4-(苄基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1H-吡咯-1-基)呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯；5)向溶解在乙酸乙酯和甲醇的混合溶液中的步骤4)得到的中间产物的溶液中加入10％钯碳催化剂，然后将反应混合物在氢气气氛下，室温搅拌，经后续处理得4-(1-(5-氨基呋喃-2-基)-1H-吡咯-2-基)-N-苄基-1,2,5-恶二唑-3-胺；6)将步骤5)得到的4-(1-(5-氨基呋喃-2-基)-1H-吡咯-2-基)-N-苄基-1,2,5-恶二唑-3-胺加入吡啶和乙酸酐中，室温搅拌2个小时后冷却至5℃。过滤，滤饼干燥，得最终的白色粉末状固体N-(5-(2-(4-(苄基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1H-吡咯-1-基)呋喃-2-基)乙酰胺。进一步地，所述步骤2)中的加热回流时间为6-10小时，优选8小时。进一步地，所述步骤3)中甲醇钠含量可以为27.5~31%，优选30%MeOH溶液。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式实施例1：(Z)-N-羟基-1H-吡咯-2-亚氨代甲酰基氰化物的合成：冰水浴条件下，向溶解在50mL冰醋酸中的2-(1H-吡咯-2-基)乙腈(6.75g,63.6mmol)的溶液中滴加溶解在水(10mL)中的亚硝酸钠(4.83g,70mmol)溶液。滴加完成后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤反应过程中形成的沉淀，并用2×20mL冷水和2×30mL乙醚洗涤固体，得到8.25g淡黄色固体产物(Z)-N-羟基-1H-吡咯-2-亚氨代甲酰基氰化物，产率为96%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.77(s,1H),6.15(t,1H),6.51(d,1H),6.95(d,1H),8.25(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:105.64,110.50,119.64,119.68,120.81,137.48.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:136[M+H].实施例2：4-(1H-吡咯-2-基)-1,2,5-恶二唑-3-胺的合成：冰水浴条件下，向溶解在20mL水中的羟胺盐酸盐(13.2g，190mmol)的溶液中缓慢加入氢氧化钾(1.53g，27.2mmol)。然后加入60mL二甘醇二甲醚和实施例1得到的(Z)-N-羟基-1H-吡咯-2-亚氨代甲酰基氰化物(8.25g，61.05mmol)。除去冰浴并将反应混合物加热回流8小时(浴温170℃)。冷却至室温后，过滤反应混合物，残余物用水洗涤，得到第一批所需产物(6.2g)。滤液用150mL水处理。过滤得到的悬浮液，用水洗涤，得到第二批产物(2.51g)。合并两批产物，并在下一步反应中使用，一共得到8.71g黄色4-(1H-吡咯-2-基)-1,2,5-恶二唑-3-胺固体，产率为95%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.08(d,1H),6.27(t,1H),6.90(d,1H),7.10(s,2H),8.28(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:110.03,110.50,120.81,124.26,153.27,154.77.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:151[M+H].实施例3：N-苄基-4-(1H-吡咯-2-基)-1,2,5-恶二唑-3-胺的合成：在冰水浴条件下，向溶解在240mL吡啶中的实施例2得到的4-(1H-吡咯-2-基)-1,2,5-恶二唑-3-胺(8.71g，58.01mmol)的溶液中滴加甲醇钠溶液(30％MeOH溶液)(15mL，81.5mmol)，随后加入苯乙烯(6mL，52.37mmol)。将反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，其结构式为如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，其结构式为如下所示：。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐作...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑文军，
申请(专利权)人：桑文军，
类型：发明
国别省市：山东,37