利伐沙班工艺杂质的合成方法技术

本发明专利技术公开了利伐沙班工艺杂质的合成方法，属于化学制药技术领域，以4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮(2)、(S)‑N‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(3)生成2‑[(2R)‑2‑羟基‑3‑[[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉)苯基]氨基]丙基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮(4)；化合物(4)s水解、成盐生成(S)‑4‑(4‑((3‑氨基‑2‑羟丙基)氨基苯基)吗啉‑3‑酮盐酸盐(5)；化合物(5)与5‑氯‑2‑酰氯噻吩(6)生成(S)‑5‑氯‑N‑(3‑(5‑氯噻吩‑2‑甲酰氨基)‑2‑羟基丙基)‑N‑(4‑(3‑氧代吗啉代)苯基)噻吩‑2‑甲酰胺(1)，合成高纯度的利伐沙班杂质可作为利伐沙班成品检测分析中的杂质标准品，从而提升利伐沙班成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而利伐沙班成品质量，本发明专利技术提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率70％±5％，HPLC纯度≥98％。 1

Synthesis of Lev Shaaban process impurities

The invention discloses a method for the synthesis of Lev Shaaban process impurities, which belongs to the field of chemical pharmaceuticals, with the formation of 2 ((2R) (2R) N 2 hydroxyl group 3 (3 polyoxy 4 morpholine) phenyl] amino] [[4] 1,3 (2H) two one oline (4 oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline oline Substituted phenyl) thiophene 2 acetamide (1), the synthesis of high purity Lev Shaaban impurities can be used as a standard impurity in the detection and analysis of Lev Shaaban finished products, thus improving the accurate location and quality of the impurity detection and analysis of Lev Shaaban finished product detection and analysis, which is beneficial to strengthen the control of the impurity, and then to cut the quality of the finished Shaaban product, and this hair. The method provided by Ming is cheap and easy to obtain, simple to operate, the yield of product is 70% + 5%, and the purity of HPLC is more than 98%. One

【技术实现步骤摘要】
利伐沙班工艺杂质的合成方法
本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种利伐沙班工艺杂质(S)-5-氯-N-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-2-羟基丙基)-N-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成方法。
技术介绍
利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009年6月在中国正式上市，2011年07月01日在美国上市，至今拜瑞妥已在全球50多个国家上市。利伐沙班的化学名称为：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用试剂测定的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)及肝素定量检测可见剂量依赖性延长。杂质(S)-5-氯-N-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-2-羟基丙基)-N-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噻吩-2-甲酰胺为利伐沙班合成过程中2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(4)与N'N-羰基二咪唑缩合时化合物(4)未能完全反应，继续参与后续反应所得，可能残留到利伐沙班终产品中，影响产品质量，其结构式如(1)所示。经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种利伐沙班的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种利伐沙班杂(S)-5-氯-N-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-2-羟基丙基)-N-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成方法，该合成方法具有操作简单、原料便宜易得、纯度高的优点。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种利伐沙班的合成方法，所述杂质(1)为：(S)-5-氯-N-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-2-羟基丙基)-N-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噻吩-2-甲酰胺合成路线如下：所述4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(2)与(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(3)的比例为1：1.0-1.2；溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种混合；所述2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(4)与胺类试剂的比例为1:2.0-4.0，胺类为甲胺或二甲胺，酸试剂为盐酸，溶剂为四氢呋喃、乙腈或乙醇；所述(S)-4-(4-((3-氨基-2-羟丙基)氨基苯基)吗啉-3-酮盐酸盐与5-氯-2-酰氯噻吩(6)的比例为1:2.5-4，缚酸剂为三乙胺，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃。本专利技术具有以下优点:以4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(2)、(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(3)生成2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(4)；化合物(4)s水解、成盐生成(S)-4-(4-((3-氨基-2-羟丙基)氨基苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(5)；化合物(5)与5-氯-2-酰氯噻吩(6)生成(S)-5-氯-N-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-2-羟基丙基)-N-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噻吩-2-甲酰胺(1)合成高纯度的利伐沙班杂质可作为利伐沙班成品检测分析中的杂质标准品，从而提升利伐沙班成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而利伐沙班成品质量，本专利技术提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率70％±5％，HPLC纯度≥98％。具体实施方式下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制实施例一：2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(4)的制备向1000ml三口瓶中加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(192.2g，1mol)、2-(2-氯乙氧基)丙烷(203.2g，1mol)，乙醇790ml,开动搅拌，升温至回流，点TLC检测，发现反应10h原料消失，反应结束，降至室温。抽滤，乙醇100ml洗涤三次，烘干得所述化合物(4)共363.78g，收率92％，HPLC检测98.67％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：7.90-7.76(m，4H)，7.04(d，2H)，6.62(d，2H)，5.67(t，1H)，5.20(d，1H)，4.20(s，2H)，4.10-3.85(m，3H)，3.71-3.55(m，4H)，3.28-2.90(m，2H)；实施例二：(S)-4-(4-((3-氨基-2-羟丙基)氨基苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(5)的制备向2000ml三口瓶中加入2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(360g，0.910mol)、30％的甲胺溶液377g和1440ml乙醇搅拌，升温至65℃，反应8h，TLC检测反应结束。加入25％的HCl溶液调节PH＝4-5。旋蒸至干，加入700ml乙醇室温打浆2h，抽滤，乙醇200ml洗涤三次，烘干的所述化合物(5)共242.37g收率88.26％。HPLC检测99.24％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：7.60(d，2H)，7.42(d，2H)，5.69(t，1H)，5.24(d，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.20(s，2H)，4.18(t，1H)，3.95(d，2H)，3.89(d，1H)，3.75(d，2H)，2.94-2.78(m，2H)，1.77-1.65(s，2H)；实施例三：(S)-5-氯-N-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-2-羟基丙基)-N-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噻吩-2-甲酰胺的制备向3000ml三口瓶中加入(S)-4-(4-((3-氨基-2-羟丙基)氨基苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(5)(240g，0.795mol)、三乙胺(321.78g，3.18mol)、二氯甲烷1400ml搅拌，冰浴搅拌，称取5-氯-2-酰氯噻吩(359g，1.99mol)溶液600ml二氯甲烷中，滴加至反应瓶中，冰浴搅拌2h，室温反应4h，TLC检测反应结束。加入600ml水，搅拌有固体析出，抽滤，二氯甲烷100ml洗涤三次g，烘干得377.46g，收率85.63％，HPLC检测98.95％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：8.96(t，1H)，8.64(t，1H)，7.85(d，1H)，7.74(d，1H)，7.56(d，2H)，7.42(d，2H)，7.21(d，1H)，5.55(d，1H)，4.95-4.77(m，1H)，4.25-4.14(m，1H)，4.24(s，2H)，4.14-3.85(m，2H)，3.82(d，1H)，3.74-3.68(m，2H)，3.64-3.52(m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.利伐沙班工艺杂质的合成方法，所述杂质为(S)‑5‑氯‑N‑(3‑(5‑氯噻吩‑2‑甲酰氨

【技术特征摘要】
1.利伐沙班工艺杂质的合成方法，所述杂质为(S)-5-氯-N-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-2-羟基丙基)-N-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噻吩-2-甲酰胺(1)包括如下步骤：(1)、4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(2)、(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(3)为起始原料，生成2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(4)；(2)、化合物(4)水解后成盐生成(S)-4-(4-((3-氨基-2-羟丙基)氨基苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(5)；(3)、化合物(5)与5-氯-2-酰氯噻吩(6)生成(S)-5-氯-N-(3-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-2-羟基丙基)-N-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噻吩-2-甲酰胺(1)。合成路线如下：2.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：花海堂，翟富民，郑剑波，包华兰，石文革，
申请(专利权)人：江苏悦兴医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32