本发明专利技术公开了一种如式III所示的利伐沙班中间体及其合成方法，并公开了所述利伐沙班中间体用于合成利伐沙班的应用。本发明专利技术运用两步反应“一锅法”建立利伐沙班母核结构；具有高度立体选择性；操作过程无需低温及无水、无氧等苛刻条件，操作简便、原子利用率高、对环境友好、生产成本低，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及抗凝血药物利伐沙班的制备新方法。
技术介绍
血栓症，即局部血液凝块形成。其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。静脉血栓塞症(VTE)是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症——肺栓塞的发生，后者可以很快危及患者生命。由于这类疾病尤其是深静脉血栓症状隐匿，80%没有临床表现的患者被漏诊。因此具有“无声杀手”之称。该病是继缺血性心脏病和卒中后的第三大常见心血管疾病，具有很高的发病率和病死率。传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓标准方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合长期使用。肝素需要有抗凝血酶III才能发挥作用，对凝血酶原复合物中的)(a因子无效，长期应用有导致骨质疏松以及潜在的肝素介导的血小板减少的风险。华法林起效慢，需肝素过渡，INR容易波动且不可预测，与多种食物和药物相互作用，治疗窗窄，需要定期监测，剂量个体化。由于上述这些原因，传统抗凝药物的实际应用在不少国家和地区受到了不同程度的限制。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。由于现有药物尚难有效控制此类药菌感染，因此药物化学家正努力研制新型抗耐药菌的药物，设计并筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位的新抗菌药。利伐沙班(rivaroxaban)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接fe因子抑制剂，化学名称为5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉酮-4-基)苯基)-1，3_恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，CAS号366789-02-8，结构如下所示权利要求1. 一种如式III所示的利伐沙班中间体2.如式(III)所示的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于所述方法为(1)式I所示的4-吗啉酮苯胺与(R)-环氧氯丙烷回流反应，然后在羰基二咪唑的作用下进行环合反应，制得式II所示化合物；(2)式II所示化合物与NaN3反应，制得式III所示的利伐沙班中间体；3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法为(1)式I所示的4-吗啉酮苯胺溶于有机溶剂A中，加入(R)-环氧氯丙烷，加热回流反应8-20小时，反应液a浓缩蒸除溶剂，得到的固体粗品溶于有机溶剂B中，再加入羰基二咪唑，加热回流反应5- 小时，反应结束反应液b经后处理制得式II所示的化合物；所述式I所示的4-吗啉酮苯胺与(R)-环氧氯丙烷的物质的量之比为1 1 10 ；所述式I所示的4-吗啉酮苯胺与羰基二咪唑的物质的量之比为1 1 6;所述有机溶剂A或有机溶剂B各自独立为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇或异丙醇；(2)式II所示的化合物与叠氮化钠在有机溶剂C中加热40-100°C反应6-15小时，反应结束后反应液c经分离处理制得式III所示的利伐沙班中间体；所述式II所示的化合物与叠氮化钠的物质的量之比为1 1 5;所述有机溶剂C为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙腈中的一种或两种以上的混合。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，反应液b后处理方法为反应结束后，反应液b依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析分离， 以石油醚、乙酸乙酯以体积比1 2混合的溶剂为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂得制得式II所示的化合物；所述步骤O)中，反应液c分离处理方法为反应结束后，反应液c加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制得式III所示的利伐沙班中间体。5.如权利要求1所述的利伐沙班中间体用于合成利伐沙班。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用的方法为①式III所述的利伐沙班中间体在加氢催化剂的作用下催化加氢制得式IV所示的化合物；②式IV所示的化合物与酰化试剂在催化剂的作用下反应，制得式V所示的利伐沙班， 所述酰化试剂为式VII所示的6-氯噻吩-2-甲酰氯或式VIII的6-氯噻吩-2-甲酸，所述催化剂为有机碱或无机碱，7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述应用中，所述催化剂为N，N'-二环己基碳二酰亚胺，N，N' - 二异丙基碳二亚胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐、1，3_ 二对甲苯基碳二酰亚胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6_甲基吡啶、 哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。8.如权利要求6所述的应用，其特征在于应用的方法为①式III所示的利伐沙班中间体溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，20-60°C温度下通入氢气，进行催化加氢反应，反应4 M小时后，过滤除去加氢催化剂，滤液蒸除溶剂，得到式IV所示的化合物；所述的加氢催化剂为5%的Pd/C或雷尼镍；所述加氢催化剂的用量为式III所示的利伐沙班中间体的质量的5-30% ；所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合；②式IV所示的化合物溶于有机溶剂E中，加入酰化试剂和碱性催化剂，室温搅拌反应 2 10小时，反应结束反应液分离处理制得式V所示的利伐沙班；所述酰化试剂为式VII所示的6-氯噻吩-2-甲酰氯或式VIII的6-氯噻吩-2-甲酸；所述式IV所示的化合物与酰化试剂的物质的量之比为1 1 2;所述催化剂为N，N' -二环己基碳二酰亚胺，N，N' - 二异丙基碳二亚胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐、1，3_ 二对甲苯基碳二酰亚胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6_甲基吡啶、哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；所述式IV所示的化合物与催化剂的物质的量之比为1 1 5;所述有机溶剂E为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈。9.如权利要求6所述的应用，其特征在于应用的方法为式III所示的利伐沙班中间体溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，20-60°C温度下通入氢气，进行催化加氢反应，反应4 M小时后，过滤除去加氢催化剂，所得滤液加入酰化试剂和碱性催化剂，室温搅拌反应2 10小时，反应结束反应液分离处理制得式V所示的利伐沙班；所述的加氢催化剂为5%的Pd/C或雷尼镍；所述加氢催化剂的用量为式III所示的利伐沙班中间体的质量的5-30% ；所述酰化试剂为式VII所示的6-氯噻吩-2-甲酰氯或式VIII的6-氯噻吩-2-甲酸； 所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合；本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种如式ＩＩＩ所示的利伐沙班中间体
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86
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