伐伦克林标准品及杂质控制制造技术

本发明专利技术提供一种伐伦克林组合物，其包含伐伦克林或其药学可接受的盐以及一定量的选自若干单硝基、单氨基、混合氨基硝基、二氨基或二硝基中间体中的一种或多种的化合物，该化合物的浓度大于０ｐｐｍ且不大于约５００ｐｐｍ、不大于约１００ｐｐｍ或不大于约１０ｐｐｍ。本发明专利技术还提供了这种伐伦克林组合物的合成和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】伐伦克林标准品及杂质控制
技术介绍
人们致力于制备存在最少杂质量的高等级药物产品。杂质的控制 需要研究各种选择以便对为确保给予公众的药物是纯的所必需的反应 条件及测试方案。包括美国食品药品管理局(FDA)在内的管理机构所给出的指导原 则表明，对于剂量为2克/天或更低的药物物质，如果药物中的杂质(如 果存在)以0.1o/o(即1000ppm)或更高的量存在，则应当被识别出来。(注 意ppm是百万分之一份，因此1% = 10,000 ppm; 0,1% = 1000 ppm; 0.01% = 100 ppm; 0.001% = 10 ppm)。例如，FDA已表明，对于剂量 为2克/天的药物物质，通常认为识别表观含量低于0.1%的杂质是不必 要的(Fecfera/i egW^ ^(140), 45085-45090， 45086和45089 (2000年7月 20日))。然而，FDA还指出对于某些杂质而言，根据其具体性质，可 能需要更严格的控制(同前，见第45086页)。此外，对于剂量为2克/天 或更j氐的药物物质，如果杂质的建i义量(a proposed quantity of an impurity )超过0.05% (500 ppm)的质控限度，则推荐进行研究以获得关 于杂质建议量的安全信息(/^/#，见第45087页及第45089页)。伐伦克林(5,8,14-三氮杂四环-十六碳-2(11),3，5，7，9-五烯)具有以下结构式已知其与神经烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点结合并且可用于调节胆 碱功能。该化合物可用于治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、 坏疽性脓皮症及克罗恩氏病(Crohn's disease))、应激性肠综合征 (irritable bowel syndrome )、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、 腹泻、嚢炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、躁郁症(bipolar disorder )、自闭症、睡眠障碍、时差症J几萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、 认知功能障碍、药物/毒素引发的认知缺陷(例如，由酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、软性毒品、铅、砷、汞引发)、由疾病引发的认知 缺陷(例如，由阿尔茨海默氏症(老年性痴呆)、血管性痴呆、帕金森氏病、多发性硬化、AIDS、脑炎、创伤、肾性及肝性脑病、曱状腺功能 减退、皮克氏病(Pick's disease)、科尔萨科夫综合征(Korsakoff s syndrome)、以及额叶型和皮质下型痴呆症引发)、高血压、食欲过盛、 厌食症、月巴胖症、心律失常(cardiac arrhythmias )、胃酸分泌过多、溃 疡、嗜铬细胞瘤、进行性肌上性麻痹、化学药品依赖及成瘾(例如，对 尼古丁(和/或烟草产物)、酒精、苯并二氮杂卓、巴比妥类药物、鸦片 或可卡因的依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、 强迫症(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈症(Huntington's chorea)、迟发性运 动障碍、运动过度、诵读障碍、精神分裂症、多梗塞性痴呆、与年龄 相关的认知衰退、包括小发作失神癲痫在内之癫痫、注意力缺损型多 动症(ADHD)、图雷特综合征(Tourette's Syndrome),尤其是尼古丁依赖、 成瘾及戒断；包括用于戒烟治疗。与神经烟碱性受体位点结合的化合物包括5,8,14-三氮杂四环 -十六碳-2(ll)，3,5，7,9-五烯及其盐酸盐，参见于1999年7 月15日/^开的WO 99/35131 (对应于在1999年9月28日4是交的美国专利 第09/402,010号和在2000年2月25日提交的美国专利第09/514，002号)。 PCT国际专利申请第PCT/IB06/001207号披露了 l-(4,5-二氨基-十氮杂-三环-十二碳-2-(7)，3,5-三烯-10-基)-2，2,2-三氟乙酮的衍生化。 PCT国际专利申请案第PCT/IB05/000351号披露了在合成过程中控制 杂质的方法。与本申请共同拥有且以引用方式整体并入本文中的上述 申请大体上描述了其中所提及的化合物的药学可接受的酸加成盐。有机化合物的硝化和还原方法通常得到产物混合物。已经发现该 化学品可产生若干单硝基、单氨基、混合氨基硝基(mixed aminonitro )、 二氨基或二硝基中间体中的一种或多种的混合物，其中的一种或多种 可包括合成路径中携带的未反应起始材料。可以通过改变各反应条件 来控制不希望的硝化和还原以提供优化的纯度。在缺少合成标准品情 况下，优化该过程化学品的过程将明显更加繁瑣。因此，本专利技术涉及本专利技术人开发的用于控制伐伦克林药物物质以 确保所关注的杂质的含量处于可接受的低含量的技术，包括用于优化生产伐伦克林及其药学可接受的盐的工艺的合成标准品的制备。
技术实现思路
本专利技术提供了 一种组合物，其包括伐伦克林或其药学可接受的盐以及一定量的选自下列的化合物方案l:与伐伦克林合成有关的杂质和中间体H2I4 5 6 7其中R是H、乙酰基或CF3CO-,该化合物浓度大于0ppm且不大于约500 ppm、不大于约100ppm或不大于约10ppm。本专利技术还提供了 一种组合物，其中伐伦克林是伐伦克林游离碱， 或者其中伐伦克林盐是伐伦克林盐酸盐、伐伦克林柠檬酸盐、伐伦克 林琥珀酸盐、伐伦克林酒石酸盐或伐伦克林-L-酒石酸盐。在一个具体 实施方式中，本专利技术提供了组合物，其中伐伦克林盐是伐伦克林-L-酒石酸盐。本专利技术还提供了一种用于治疗哺乳动物的选自下组的疾病或病症 的药物组合物炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮症 及克罗恩氏病)、应激性肠综合征、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急 性疼痛、腹泻、嚢炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、躁郁症、 自闭症、睡眠障碍、时差症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、认知功 能障碍、药物/毒素引发的认知缺陷(例如，由酒精、巴比妥类药物、 维生素缺乏、软性毒品、铅、砷、汞引发)、疾病引发的认知缺陷(例如，由阿尔茨海默氏症(老年性痴呆)、血管性痴呆、帕金森氏病、多发性硬化、AIDS、脑炎、创伤、肾性及肝性脑病、曱状腺功能减退、 皮克氏病、科尔萨科夫综合征、以及额叶型及皮质下型痴呆症引发)、 高血压、食欲过盛、厌食症、肥胖症、心律失常、胃酸分泌过多、溃 疡、嗜铬细胞瘤、进行性肌上性麻痹、化学药品依赖及成瘾(例如，对 尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂卓、巴比妥类药物、鸦片 或可卡因的依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、 强迫症(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈症、迟发性运动障碍、运动过度、 诵读障碍、精神分裂症、多梗塞性痴呆、与年龄相关的认知衰退、包 括小发作失神癫痫在内之癫痫、注意力缺损型多动症(ADHD)、图雷特 综合征，该药物组合物包括有效治疗本文所述疾病或病症的量的本文 所公开的组合物及药学可接受的载体。本专利技术还提供了用于其中疾病 或病症是尼古丁依赖、成瘾及戒断(包括用于戒烟治疗中)的药物组 合物。在一个具体实施方式中，本专利技术提供了用于戒烟治疗的药物组 合物，其中伐伦克林盐是伐伦克林酒石酸盐。本专利技术还提供了用于戒 烟治疗的药物组合物，该药物组合物包括戒烟治疗有效量的上文所述 组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包括伐伦克林、经保护形式的伐伦克林或它们的药学可接受的盐以及一定量的选自下列的化合物：　＊＊＊　其中Ｒ是Ｈ、乙酰基或ＣＦ↓［３］ＣＯ－，且所述化合物浓度大于０ｐｐｍ且不大于约５００ｐｐｍ、不大于约１００ｐｐｍ或不大 于约１０ｐｐｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡伦S布朗克，弗兰克R布希，特里G西奈，格雷戈里J威思布罗，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]