一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供的一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为(2‑8)：1。该药物组合物抗癌疗效好、毒副作用低；由于CDK4/6激酶抑制剂对紫杉醇的敏感性，两者联合用药产生了协同作用，从而降低了卡培他滨的临床使用剂量，减少大剂量使用卡培他滨所产生的毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有较好的临床应用前景。

Pharmaceutical combination of paclitaxel and CDKS kinase inhibitor for anti-tumor

The present invention provides a combination of paclitaxel and CDKS kinase inhibitor antitumor combination, comprising active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients, characterized by: the active component is composed of a CDK4/6 kinase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt shown by taxol and type I, and taxol and taxol in the active component. The mass ratio of CDK4/6 kinase inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt is (2 * 8):1. The combination of CDK4/6 kinase inhibitors has a synergistic effect on paclitaxel, which reduces the clinical dosage of capecitabine, reduces the use of large dose of capecitabine, and improves the safety index of clinical treatment. It has a good prospect of clinical application.

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物
本专利技术属于化学医药领域，特别涉及一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物。
技术介绍
紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。其是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期，临床主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。癌症治疗中普遍存在的另一个问题是大多数的抗肿瘤剂伴随着严重的毒性。尽管传统的抗肿瘤药，例如紫杉醇和紫杉醇，具有抗药性和严重的毒性，但由于因为它们能减少肿瘤，这些药物在癌症治疗中仍然是非常重要的。尽管抗癌剂的组合已被证明在癌症治疗方案中具有重大的进步，但对于难以治疗或对作为单一疗法的常规抗肿瘤剂表现出治疗抗性的癌症的治疗，仍有一些未满足的需求和改善癌症的药物治疗的空间。例如，临床治疗中虽然有以紫杉醇为基础的联合化疗治疗方案，但肿瘤耐药性最终导致胰腺癌预后很差，中位生存期仅为3-6个月，5年生存率小于5％。因此，开发用于递送具有不同作用机制的已知抗癌剂的新型组合途径是本领域的重要进步。虽然涉及具有不同作用机制的抗癌剂组合的方案可以在某些组合的情况下发挥作用，但相同的方式对于抗癌剂的其它组合可能不起作用，且这样的组合可能不总是产生具有有利治疗效果的组合。
技术实现思路
技术问题：为了解决现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物。技术方案：本专利技术提供的一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：(2-8)；其中，CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的化学式为：作为改进，CDK4/6激酶抑制剂的药学可接受的盐为式II所示的嘧啶并嘧啶二酮类化合物马来酸盐：作为改进，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：(3-6)。所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：5。本专利技术还提供了紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成的组合物在制备治疗与预防癌症药物中的应用。其中，所述癌症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌。有益效果：与现有技术相比，本专利技术涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：(1)抗癌疗效好。本专利技术发现式I所示的CDK4/6激酶抑制剂增加了紫杉醇抗肿瘤生长的生物活性，二者联用具有抗肿瘤增殖的协同作用，渴望开发成临床上抗胰腺癌的一线用药。(2)毒副作用低。由于CDK4/6激酶抑制剂对紫杉醇的敏感性，两者联合用药产生了协同作用，从而降低了卡培他滨的临床使用剂量，减少大剂量使用卡培他滨所产生的毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有较好的临床应用前景。具体实施方式下面对本专利技术作出进一步说明。实施例11-苯基-3-甲基-7-(5-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成步骤12-氨基-5-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶的合成称取2.24g5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚于反应瓶中，加入50ml体积比为1:1的DMF/水混合溶剂溶解，加入0.52g2-氨基-5-氯吡啶，100℃反应8h，反应结束，加水20ml，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，制得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝205。步骤21-苯基-3-甲基-7-(5-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成以步骤1所得物、2,4-二氯-5-硝基嘧啶、甲胺盐酸盐为原料，同实施例1步骤2-6的方法制得标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.79(s,1H),7.58-7.56(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.20-7.17(m,2H),6.81-6.79(m,2H),4.10(s,1H),3.76(s,3H),4.36-4.33(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.46-3.45(m,1H),3.31-3.29(m,1H),2.78-2.74(m,2H),2.38(s,3H),1.97-1.95(m,2H).LC-MSm/z:[M+H]+＝457。实施例21-苯基-3-甲基-7-(5-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮氢溴酸盐的合成称取15g实施例1化合物于反应瓶中，加入50ml二氯甲烷溶解，加入5.9g氢溴酸，升温至45℃搅拌0.5h，冷却至室温后，减压蒸除溶剂，得标题化合物。实验例1稳定性实验称取1g实施例1至3的化合物4份，分别在光照4500Lx条件下，RH70％75℃条件下、RH70％60℃条件下和RH70％室温条件下放置1个月，实验结果见表1。表1实验结果表明，本专利技术实施例2和3的化合物具有非常高的稳定性。实验例2溶解度实验采用HPLC法测定溶解度，实验结果见表2。表2实验例3体外细胞活性评价以上实施例制备的本专利技术的化合物，每个化合物用DMSO溶解至10mM后，用完全培养基稀释至50μM，然后用含0.1％DMSO的完全培养基稀释至10μM后，依次10倍稀释，共10个浓度。用MTT法测定对乳腺癌细胞株MDA-231、乳腺癌细胞株MCF-7等肿瘤细胞株的抑制作用。MTT法利用活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶能使外源性的MTT还原成难溶性的蓝紫色结晶物，并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(DMSO)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值间接反应其活细胞量。将肿瘤细胞MCF-7(人乳腺癌细胞)、MDA-231(人乳腺癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，培养24小时后加入所筛的样品，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，在酶标仪下进行检测。结果见表3：表3从以上实验结果可以看出，本专利技术的化合物对乳腺癌细胞具有较高的抑制活性。实验例4体外激酶活性评价本实验测试本专利技术实施例制备的化合物对CDK4/细胞周期蛋白D1和CDK6/细胞周期蛋白D2激酶活性的抑制，使用palbociclib为对照。本专利技术的化合物以及palbociclib从1μM开始分别3倍连续稀释，共10个浓度。CDK4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：(2‑8)；其中，CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的化学式为：

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中紫杉醇和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为1：(2-8)；其中，CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的化学式为：2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和CDKS激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物，其特征在于：CDK4/6激酶抑制剂的药学可接受的盐为式II所示的嘧啶并嘧啶二酮类化合物马来酸盐：3.根据权利要求1所述的一种紫杉醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小丽，
申请(专利权)人：南京众慧网络科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32