一种高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法技术

本发明专利技术涉及生物化工技术领域，具体的说涉及一种高品质N‑叔丁氧羰基‑L‑亮氨酸结晶的工业化生产方法。本发明专利技术提供的高品质N‑叔丁氧羰基‑L‑亮氨酸结晶的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质结晶状N‑叔丁氧羰基‑L‑亮氨酸，纯度大于99.8%，单个杂质小于0.1%。

【技术实现步骤摘要】
一种高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法
本专利技术涉及生物化工
，具体的说涉及一种高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法。
技术介绍
氨基酸是构成蛋白质的基本单位，在生物体内具有特殊的生理功能，参与细胞中多种化合物的合成代谢，是生物体内不可缺少的营养成份。自然界存在的氨基酸有一百多种，构成人体蛋质的氨基酸只有20种，其中有8种必需氨基酸，L-亮氨酸是其中之一。L-亮氨酸是一种非常重要的氨基酸，广泛应用于医药、食品、调味剂、动物饲料及化妆品的制造等许多行业。其中N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸是一种重要的生化试剂，其广泛应用于多肽及蛋白质合成中。CAS：13139-15-6，其外观是白色结晶，分子量231.29，其结构式如下：C11H21NO4。目前N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸的合成文献较多，CN105837487、WO2016046843、CN105294501等文献均阐述了目标产品的合成。上述专利在工业规模生产中有下述缺点：(1)目标产品是油状物；(2)或虽然结晶得到的产品成固体状，但产品品质达不到目前市场高纯品的要求，且原料L-亮氨酸引入的对应氨基酸无法精制。如异亮氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸等。随着近年现代医药及生化试剂的发展，对N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸品质要求越来越高，普通品质的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸已经不能完全满足市场的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高效、稳定、易操作的高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法。为解决上述问题，本专利技术采用的技术方案如下：一种高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法，包括以下步骤：(1)将L-亮氨酸与碱溶解于溶剂中；(2)控制温度在25℃～35℃之间，用碱调节pH的同时滴加Boc酸酐反应；(3)反应结束后，用酸调节pH，并用有机溶剂萃取，取有机层；(4)有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩后，加入乙酸乙酯和水，搅拌控温，大量晶体析出，抽滤干燥后得高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶。优选的，所述步骤(1)中溶剂为水、1,4-二氧六环、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种；所述溶剂用量为L-亮氨酸重量的2～2.5倍。优选的，所述步骤(1)中碱的摩尔量为L-亮氨酸的1～1.5倍。优选的，所述步骤(2)中碱的摩尔量为L-亮氨酸的1～1.5倍。优选的，所述步骤(2)中Boc酸酐摩尔量为L-亮氨酸的1～1.5倍；进一步的，，所述步骤(2)中Boc酸酐摩尔量为L-亮氨酸的1.1～1.5倍。优选的，所述步骤(1)和步骤(2)中使用的碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种或多种。优选的，所述步骤(3)中使用的酸为盐酸、硫酸或柠檬酸中的一种或多种。优选的，所述步骤(3)中pH调节至1～4。优选的，所述步骤(3)中萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；有机溶剂质量为L-亮氨酸的2-5倍；进一步的，所述有机溶剂质量为L-亮氨酸的2-3倍。优选的，所述步骤(4)中乙酸乙酯的加入质量为L-亮氨酸的2～4倍；水的加入质量为L-亮氨酸0.13～0.15倍。采用本专利技术的技术方案的有益效果是：本专利技术提供的高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质结晶状N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸，纯度大于99.8％，单个杂质小于0.1％。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步作具体描述，但不局限于此。实施例1(1)向洁净、干燥的2000L的反应釜投入水330kg、L-亮氨酸150kg(1150mol)，氢氧化钠183kg(30％)(1373mol)；(2)控制温度在30℃～35℃之间，分多批加入Boc酸酐270kg(1240mol)，质量分数为30％氢氧化钠溶液183kg(1373mol)；(3)反应结束后，用盐酸调节pH为2-3，加入乙酸乙酯300kg萃取两次，分层后盐水洗涤，浓缩；(4)加入300kg乙酸乙酯，水20kg。控制温度在25℃，保温3小时，大量产品析出。离心、烘干得结晶状N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸235kg。收率89％，纯度99.8％，单杂小于0.1％。实施例2(1)向洁净、干燥的2000L的反应釜投入水330kg、L-亮氨酸150kg，质量分数为30％的碳酸钠水溶液485kg(1373mol，1.2)。(2)控制温度在30℃～35℃之间，分多批加入Boc酸酐374kg(1716mol，1.5)，质量分数为30％的碳酸钠水溶液485kg。(3)反应结束后，用盐酸调节pH为2～3，加入乙酸乙酯300kg萃取两次，分层后盐水洗涤，浓缩。(4)加入300kg乙酸乙酯，水20kg。控制温度在25℃，保温3小时，大量产品析出。离心、烘干得结晶状丁氧羰基-L-亮氨酸243kg。收率92％，纯度99.9％，单杂小于0.1％。实施例3(1)向洁净、干燥的2000L的反应釜投入水325kg、L-亮氨酸150kg，质量分数为30％的氢氧化钠水溶液153kg(1150mol)，1,4-二氧六环50kg。(2)控制温度在30℃～35℃之间，分多批加入Boc酸酐270kg，质量分数为30％的氢氧化钠水溶液230kg(1725mol)。(3)反应结束后，浓缩回收1，4-二氧六环。用盐酸调节pH为2-3，加入乙酸乙酯450kg萃取两次，分层后盐水洗涤，浓缩。(4)加入300kg乙酸乙酯，水20kg。控制温度在25℃，保温3小时，大量产品析出。离心、烘干得结晶状丁氧羰基-L-亮氨酸240kg。收率91％，纯度99.75％，单杂小于0.1％。实施例4(1)向洁净、干燥的2000L的反应釜投入水330kg、L-亮氨酸150kg，质量分数为30％的氢氧化钠水溶液230kg(1725mol)。(2)控制温度在30℃～35℃之间，分多批加入Boc酸酐270kg，质量分数为30％的氢氧化钠水溶液153kg(1150mol)。(3)反应结束后，用盐酸调节pH为2～3，加入乙酸乙酯300kg萃取两次，分层后盐水洗涤，浓缩。(4)加入600kg乙酸乙酯，水22.5kg。控制温度在25℃，保温3小时，产品析出。离心、烘干得结晶状丁氧羰基-L-亮氨酸224.5kg。收率85％，纯度99.84％，单杂小于0.1％。本专利技术提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高品质N‑叔丁氧羰基‑L‑亮氨酸结晶的工业化生产方法，包括以下步骤：(1)将L‑亮氨酸与碱溶解于溶剂中；(2)控制温度在25℃～35℃之间，用碱调节pH的同时滴加Boc酸酐反应；(3)反应结束后，用酸调节pH，并用有机溶剂萃取，取有机层；(4)有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩后，加入乙酸乙酯和水，搅拌控温，大量晶体析出，抽滤干燥后得高品质N‑叔丁氧羰基‑L‑亮氨酸结晶。

【技术特征摘要】
1.一种高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法，包括以下步骤：(1)将L-亮氨酸与碱溶解于溶剂中；(2)控制温度在25℃～35℃之间，用碱调节pH的同时滴加Boc酸酐反应；(3)反应结束后，用酸调节pH，并用有机溶剂萃取，取有机层；(4)有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩后，加入乙酸乙酯和水，搅拌控温，大量晶体析出，抽滤干燥后得高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶。2.根据权利要求1所述的高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为水、1,4-二氧六环、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种；所述溶剂用量为L-亮氨酸重量的2～2.5倍。3.根据权利要求1所述的高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱的摩尔量为L-亮氨酸的1～1.5倍。4.根据权利要求1所述的高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱的摩尔量为L-亮氨酸的1～1.5倍。5.根据权利要求1所述的高品质N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸结晶的工业化生产...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，詹玉进，陈连方，仲崇超，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32