一种LCZ696中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种LCZ696中间体的合成方法。将4‑溴联苯、镁、有机溶剂、碘引发，然后酸解、反应、分离得到LCZ696中间体。本发明专利技术为人工化学合成LCZ696中间体，为LCZ696中间体提供了一种廉价的工业化生产工艺；工艺路线操作简单，反应条件温和，安全，环保，原料价廉易得，工业适应性强，制备的产品收率和纯度高，杂质少。

A synthetic method of LCZ696 intermediates

The invention discloses a method for synthesizing LCZ696 intermediates. 4 brominated biphenyl, magnesium, organic solvents and iodine were initiated, then LCZ696 intermediates were obtained by acid hydrolysis, reaction and separation. The invention provides an artificial chemical synthesis of LCZ696 intermediates and provides a cheap industrial production process for LCZ696 intermediates. The process is simple in operation, mild reaction conditions, safety, environmental protection, cheap and cheap raw materials, strong industrial adaptability, high yield and purity of the prepared products, and few impurities.

【技术实现步骤摘要】
一种LCZ696中间体的合成方法
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种LCZ696中间体的合成方法。
技术介绍
LCZ696在降低心血管死亡，心衰住院率，及全因死亡方面更有效，耐受性更好，具有独特的多种神经内分泌效应，具有多靶点神经内分泌阻断作用，对于心衰作用效果很好。(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯]-4-基)-3羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯作为LCZ696中间体，具有广阔的市场前景。但是现行工艺大量，溶剂成本高，操作繁琐，工艺周期长，且设备损耗大且收率较低等不足，因此探索新的(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯]-4-基)-3羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯工艺，降低生产成本已成为近期LCZ696有关研究的重点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种更加经济、收率更高且操作简单、安全、环保、反应条件温和、工业适应性强的LCZ696中间体的合成方法。本专利技术是通过如下技术方案来实现的：一种LCZ696中间体的合成方法包括步骤：S1.将4-溴联苯、镁、有机溶剂加入反应器中，加入单质碘粒40-45℃下引发，滴加4-溴联苯有机溶液，反应1-2h后降温至0-5℃，加入碘化亚铜，继续降温至-15—-20℃，滴加有机溶剂溶解的(S)-环氧氯丙烷，搅拌反应2.0h；S2.向反应釜中滴入酸液，滴加完毕后，加热升温至30.0-40.0℃，充分搅拌0.5-2.0h，静置分层，收集四氢呋喃相，蒸出固体，水相用溶解溶剂提取，合并有机相并且溶解固体后进行热过滤，减压蒸馏有机相；S3.向反应釜中加入无水乙醇，混合均匀，升温至50.0-60.0℃，停止加热，向反应釜中滴加一级水，1.0-1.5h加毕，将母液降温至10.0-25.0℃，保温搅拌1.0h；过滤，滤饼用一级水洗涤得湿粗品，湿粗品用环己烷40.0-45.0℃下打浆，再降温至5.0-10.0℃，过滤，使用环己烷洗涤干燥得产物；S4.将步骤S3所得产物、甲苯、三苯基膦、丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加偶氮二甲酸二异丙酯与甲苯的混合液，滴加完毕后0-5.0℃保温2h，旋蒸除去甲苯，加入盐酸和水在100-108℃温度下进行水解反应15-20h，水解完后加热分液，有机相放入加入甲苯的釜中搅拌，降至15.0-25.0℃，保温搅拌1.0h，过滤，用甲苯洗涤后得到粗品产物，上层水相降温至15.0-25.0℃搅拌1.0h，然后过滤也得到粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至10.0-35.0℃，搅拌1.0h，过滤，用二氯甲烷洗涤、干燥得到精品产物；S5.在反应釜中加入95％乙醇、步骤S4制得的精品产物、三乙胺，升温至50.0-60.0℃，回流搅拌溶解1.0h；溶解完加入活性炭脱色、热过滤、一级水洗涤；然后滴加碳酸钾水溶液至反应液pH至8.0-9.0，搅拌30.0min，保温50.0-55.0℃；缓慢滴加二叔丁基二碳酸酯与95％的乙醇水溶液至反应釜中，滴毕，50.0-55.0℃保温搅拌1.0h；然后滴加一级水，滴加完毕，降至25.0-30.0℃搅拌1.0h；然后过滤，滤饼用一级水淋洗至pH为6.0-7.0，过滤得湿粗品产物；湿粗品产物用石油醚50-65℃下打浆1.0h，降至25.0-30.0℃搅拌1.0h，一级水搅拌分层，洗至水相为无色，过滤，用石油醚洗涤，干燥得到中间体纯品。本专利技术的合成路线如下：格氏试剂用量和碘化亚铜用量适量调配，避免了生产过程中堵塞过滤设备，缩短了过滤时间，降低了安全风险；步骤S2中未采用萃取步骤，分层后直接将有机层过滤，不仅降低了能耗，还提高了产品的质量。进一步的，上述LCZ696中间体的合成方法中，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述溶解溶剂为四氢呋喃。进一步的，上述LCZ696中间体的合成方法中，所述步骤S1中镁、4-溴联苯、单质碘粒、碘化亚铜、(S)-环氧氯丙烷的质量用量比为(25-30)：(240-250)：(0.1-0.2)：(1.5-2.5)：(100-110)。进一步优选的的，上述LCZ696中间体的合成方法中，所述步骤S1中镁、4-溴联苯、单质碘粒、碘化亚铜、(S)-环氧氯丙烷的质量用量比为27.38：250：0.125：2：109。进一步的，上述LCZ696中间体的合成方法中，所述步骤S2中的酸液为盐酸溶液。进一步的，上述LCZ696中间体的合成方法中，所述步骤S4中步骤S3所得洗涤产物、三苯基膦、丁二酰亚胺、偶氮二甲酸二异丙酯的质量用量比为(55-65)：(70-75)：(25-30)：(55-60)。进一步优选的，上述LCZ696中间体的合成方法中，所述步骤S4中步骤S3所得洗涤产物、三苯基膦、丁二酰亚胺、偶氮二甲酸二异丙酯的质量用量比为60：73.4：26.4：59。本专利技术为人工化学合成LCZ696中间体，为LCZ696中间体提供了一种廉价的工业化生产工艺；工艺路线操作简单，反应条件温和，安全，环保，原料价廉易得，工业适应性强，制备的产品收率和纯度高，杂质少。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步说明。所述实施例仅为本专利技术的优选实施例而已，并不用于限制本专利技术，对于本领域的技术人员来说，本专利技术可以有各种更改和变化。凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。各实施例中无特殊说明情况下所指组分份数均指重量份。实施例11.将12.5g4-溴联苯、27.38g镁、50g四氢呋喃加入反应器中，加入0.125g单质碘粒引发，补加200g四氢呋喃，控温40℃，滴加237.5g4-溴联苯和350g四氢呋喃混合溶液，反应2h后降温至4℃，加入2g碘化亚铜，继续降温至-15℃，滴加109g(S)-环氧氯丙烷和109g四氢呋喃混合物，搅拌反应2.0h；2.向反应釜中滴入酸液，滴加完毕后，加热升温至30℃，充分搅拌0.5h，静置分层，收集四氢呋喃相，蒸出固体，水相用溶解溶剂提取，合并有机相并且溶解固体后进行热过滤，减压蒸馏有机相；3.向反应釜中加入无水乙醇，混合均匀，升温至60℃，停止加热，向反应釜中滴加一级水，1h加毕，将母液降温至20℃，保温搅拌1h；过滤，滤饼用一级水洗涤得湿粗品，湿粗品用环己烷45℃下打浆，再降温至5℃，过滤，使用环己烷洗涤干燥得产物；4.将60g步骤3所得产物、531.8g甲苯、73.4g三苯基膦、26.4g丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加59g偶氮二甲酸二异丙酯与59g甲苯的混合液，滴加完毕后0℃保温2h，旋蒸除去甲苯，加入122g盐酸和122g水升温至100℃进行水解反应20h，水解完后加热分液，有机相放入加入122g甲苯的釜中搅拌，降至15℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用甲苯洗涤后得到粗品产物，上层水相降温15℃搅拌1h，然后过滤也得到粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至20℃，搅拌1h，过滤，用40g二氯甲烷洗涤、干燥得到精品产物；5.在步骤4制得的精品产物中加入134g95％乙醇、49.22g三乙胺，升温至50℃，回流搅拌溶解1h；溶解完加入活性炭脱色、热过滤、一级水洗涤；然后滴加碳酸钾水溶液至反应液pH至8.2，搅拌30.0min，保温50℃；缓慢滴加59.42g二叔丁基二碳酸酯与20g95％的乙醇水溶液的混合溶液至反应釜中，滴毕，55℃保温搅拌1h；然后滴加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，包括步骤：S1.将4‑溴联苯、镁、有机溶剂加入反应器中，加入单质碘粒40‑45℃下引发，滴加4‑溴联苯有机溶液，反应1‑2h后降温至0‑5℃，加入碘化亚铜，继续降温至‑15—‑20℃，滴加有机溶剂溶解的(S)‑环氧氯丙烷，搅拌反应2.0h；S2.向反应釜中滴入酸液，滴加完毕后，加热升温至30.0‑40.0℃，充分搅拌0.5‑2.0h，静置分层，收集四氢呋喃相，蒸出固体，水相用溶解溶剂提取，合并有机相并且溶解固体后进行热过滤，减压蒸馏有机相；S3.向反应釜中加入无水乙醇，混合均匀，升温至50.0‑60.0℃，停止加热，向反应釜中滴加一级水，1.0‑1.5h加毕，将母液降温至10.0‑25.0℃，保温搅拌1.0h；过滤，滤饼用一级水洗涤得湿粗品，湿粗品用环己烷40.0‑45.0℃下打浆，再降温至5.0‑10.0℃，过滤，使用环己烷洗涤干燥得产物；S4.将步骤S3所得产物、甲苯、三苯基膦、丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加偶氮二甲酸二异丙酯与甲苯的混合液，滴加完毕后0‑5.0℃保温2h，旋蒸除去甲苯，加入盐酸和水在100‑108℃温度下进行水解反应15‑20h，水解完后加热分液，有机相放入加入甲苯的釜中搅拌，降至15.0‑25.0℃，保温搅拌1.0h，过滤，用甲苯洗涤后得到粗品产物，上层水相降温至15.0‑25.0℃搅拌1.0h，然后过滤也得到粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至10.0‑35.0℃，搅拌1.0h，过滤，用二氯甲烷洗涤、干燥得到精品产物；S5.在反应釜中加入95％乙醇、步骤S4制得的精品产物、三乙胺，升温至50.0‑60.0℃，回流搅拌溶解1.0h；溶解完加入活性炭脱色、热过滤、一级水洗涤；然后滴加碳酸钾水溶液至反应液pH至8.0‑9.0，搅拌30.0min，保温50.0‑55.0℃；缓慢滴加二叔丁基二碳酸酯与95％的乙醇水溶液至反应釜中，滴毕，50.0‑55.0℃保温搅拌1.0h；然后滴加一级水，滴加完毕，降至25.0‑30.0℃搅拌1.0h；然后过滤，滤饼用一级水淋洗至pH为6.0‑7.0，过滤得湿粗品产物；湿粗品产物用石油醚50‑65℃下打浆1.0h，降至25.0‑30.0℃搅拌1.0h，一级水搅拌分层，洗至水相为无色，过滤，用石油醚洗涤，干燥得到中间体纯品。...

【技术特征摘要】
1.一种LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，包括步骤：S1.将4-溴联苯、镁、有机溶剂加入反应器中，加入单质碘粒40-45℃下引发，滴加4-溴联苯有机溶液，反应1-2h后降温至0-5℃，加入碘化亚铜，继续降温至-15—-20℃，滴加有机溶剂溶解的(S)-环氧氯丙烷，搅拌反应2.0h；S2.向反应釜中滴入酸液，滴加完毕后，加热升温至30.0-40.0℃，充分搅拌0.5-2.0h，静置分层，收集四氢呋喃相，蒸出固体，水相用溶解溶剂提取，合并有机相并且溶解固体后进行热过滤，减压蒸馏有机相；S3.向反应釜中加入无水乙醇，混合均匀，升温至50.0-60.0℃，停止加热，向反应釜中滴加一级水，1.0-1.5h加毕，将母液降温至10.0-25.0℃，保温搅拌1.0h；过滤，滤饼用一级水洗涤得湿粗品，湿粗品用环己烷40.0-45.0℃下打浆，再降温至5.0-10.0℃，过滤，使用环己烷洗涤干燥得产物；S4.将步骤S3所得产物、甲苯、三苯基膦、丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加偶氮二甲酸二异丙酯与甲苯的混合液，滴加完毕后0-5.0℃保温2h，旋蒸除去甲苯，加入盐酸和水在100-108℃温度下进行水解反应15-20h，水解完后加热分液，有机相放入加入甲苯的釜中搅拌，降至15.0-25.0℃，保温搅拌1.0h，过滤，用甲苯洗涤后得到粗品产物，上层水相降温至15.0-25.0℃搅拌1.0h，然后过滤也得到粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至10.0-35.0℃，搅拌1.0h，过滤，用二氯甲烷洗涤、干燥得到精品产物；S5.在反应釜中加入95％乙醇、步骤S4制得的精品产物、三乙胺，升温至50.0-60.0℃，回流搅拌溶解1.0h；溶解完加入活性炭脱色、热过滤、一级水洗涤；然后滴加碳酸钾水溶液至反应液p...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘敬坤，余祥辉，
申请(专利权)人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50