Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法，主要解决现有合成方法高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦、乙酰氯使用过量以及用乙醚结晶存在安全隐患的技术问题。该方法包括以下步骤：（1）将固体L‑丝氨酸溶于乙酸溶液中，滴加液体乙酰氯搅拌反应，将反应液加入石油醚溶液中，中间体O‑乙酰基‑L‑丝氨酸析出过滤干燥。（2）将中间体溶于碳酸钠溶液中，滴加溶于乙酸乙酯的9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液，分层除去过量的9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯，水相用盐酸酸化，然后用萃取剂乙酸乙酯萃取，所得油相用水洗涤，除去盐酸，油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯得到白色结晶Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸产品。本发明专利技术产品是合成多肽药物的重要原料。

The synthesis method of N alpha 9 9-fluorenylmethoxycarbonyl O serine acetyl L

The invention relates to a synthesis method of N alpha 9 9-fluorenylmethoxycarbonyl O acetyl L serine, which mainly solves the existing synthesis method of perchloric acid as catalyst to make postprocessing operation more trouble, excessive use of acetyl chloride and crystallization technology problems of hidden safety problems with ether. The method comprises the following steps: (1) the solid L serine soluble in acetic acid solution, adding acetyl chloride liquid mixing reaction, the reaction mixture into the petroleum ether solution, the intermediate O acetyl L serine precipitation filtration and drying. (2) the intermediate dissolved in sodium carbonate solution, adding soluble in ethyl acetate 9 fluorene methyl N succinimidyl carbonate solution, remove excess 9 layered fluorene methyl N succinimide, water acidified with hydrochloric acid and extractant ethyl acetate extraction, the oil phase remove the water washing, hydrochloric acid, oil phase concentration to obtain white crystalline N alpha removal of extractant ethyl acetate 9 9-fluorenylmethoxycarbonyl O L serine acetyl products. The product of the invention is an important raw material for synthetic peptide drugs.

【技术实现步骤摘要】
Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法
本专利技术涉及Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。
技术介绍
在合成多肽时，为了避免副反应，保证反应顺利进行，要将L-丝氨酸的氨基和侧链羟基保护起来，现有技术分为中间体O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法和产品Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。现有技术(1)美国专利2349774（1944年）公开了O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。以乙酸为反应液，高氯酸为催化剂，乙酸酐与L-丝氨酸的羟基进行酯化反应。反应结束，加水去除过量乙酸酐，加戊胺中和高氯酸，加乙醚使粗品沉淀出来，过滤，粗品用50%乙醇重结晶，得纯品O-乙酰基-L-丝氨酸。此合成方法中，第一.使用了强酸催化剂━―高氯酸。虽然高氯酸具有酸性强、催化效果好等优点，但是因为它具有强氧化性，储存和操作要特别注意，使用比较麻烦。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。现有技术(2)期刊J.Org.Chem.,33,4251-4255(1968)公开了O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。1克L-丝氨酸、15毫升乙酸和15毫升乙酰氯于室温混合反应20分钟，加乙醚析出，过滤，得1.3克O-乙酰基-L-丝氨酸，得率76%。此合成方法中，第一.乙酰氯的使用量是理论的22倍，过量的乙酰氯对后续处理带来了不便。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。现有技术(3)期刊Chem.Res.Toxicol.,14,54-61(2001)公开了O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。1克L-丝氨酸溶于2毫升6N盐酸中，加2毫升乙酸，于0℃滴加20毫升乙酰氯，反应30分钟，加乙醚析出，过滤，乙醇重结晶，得O-乙酰基-L-丝氨酸，得率75%。此合成方法中，第一.乙酰氯的使用量是理论的29倍，过量的乙酰氯对后续处理带来了不便。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。现有技术(4)中国专利CN1370836A（2002年）公开了通过发酵制备O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。该方法中，在发酵培养基中培养微生物菌株，该微生物菌株衍生自野生型，且与野生型相比，其显示增加的O-乙酰基-L-丝氨酸内源形式以及增加的O-乙酰基-L-丝氨酸流出，所述方法包括将发酵培养基中的PH设置在5.1至6.5的范围内。此合成方法是生物发酵合成中间体O-乙酰基-L-丝氨酸作为前体，再进一步合成L-半胱氨酸。现有技术(5)期刊JLabelCompdRadiopharm,48,701-719(2005)公开了Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。93毫克Nα-9-芴甲氧羰基-L-丝氨酸、100毫克1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-吡喃葡萄糖苷和108微升三氟化硼乙醚依次加入2毫升无水乙腈中，室温反应24小时。反应结束，反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩液用制备型高压液相色谱纯化得Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸，得率48%。此合成方法中产品要用制备型高压液相色谱纯化得到，不适合大规模工业化生产。L-丝氨酸、乙酰氯和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯是合成Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的重要原料，而Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸是合成多肽的重要原料。因此对Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成研究显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的就是在于提供一个能大批量生产，经济合理，溶剂毒性较小的，操作容易的Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦、乙酰氯使用过量以及用乙醚结晶存在安全隐患的技术问题。本专利技术得化学反应方程式如下：+→+HCl+→+本专利技术是这样实现的，一种Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法，包括以下步骤：（1）将固体L-丝氨酸溶于乙酸溶液中，搅拌使固体L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加液体乙酰氯，滴加30-60分钟。滴加结束，在20-30℃搅拌1-3小时。将反应液加入石油醚溶液中，O-乙酰基-L-丝氨酸析出，过滤，干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸。（2）将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成1%~20%质量百分浓度的碳酸钠溶液中，搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加溶于乙酸乙酯的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液，滴加30-60分钟。滴加结束，在20-30℃搅拌1-8小时。静置分层，除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，所得水相用盐酸酸化至pH=1-2，然后用萃取剂乙酸乙酯萃取，所得油相用水洗涤，除去盐酸，油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯，白色结晶析出，过滤，干燥得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸。本专利技术的原料配比为：L-丝氨酸∶乙酸摩尔比=1.0∶（9.2~92.0），L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶（0.9~1.2），L-丝氨酸∶石油醚重量比=1.0∶（7.0~70.0），L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶（1.8~3.0），L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶（0.9~1.2），L-丝氨酸∶萃取剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶（200.0~400.0），9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯∶溶剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶（3.5~350.0）。本专利技术的原料配比优选为：L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶（1.0~1.1），L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶（2.0~2.5），L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶（1.0~1.1）。本专利技术所使用的溶解L-丝氨酸的溶剂为有机酸类化合物，其中以乙酸为较好。本专利技术所使用的中间体结晶剂为烷类化合物，其中以石油醚为较好。本专利技术所使用的溶解9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯的溶剂为酯类化合物，其中以乙酸乙酯为较好。本专利技术所使用的萃取剂为酯类化合物，其中以乙酸乙酯为较好。本专利技术所使用羟基保护剂为乙酰氯。本专利技术所使用氨基保护剂为9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯。本专利技术所使用的无机碱为无水碳酸钠。本专利技术有益效果：与现有技术比较有如下优点：1）本专利技术的合成方法是Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的工业化生产方法。2）本专利技术操作条件得到了改善，申请人在研究中发现以乙醚为结晶溶剂，毒性大、易挥发和危险性大，对操作带来了不便的缺陷。本专利技术采用了乙酸乙酯作为萃取剂，毒性小，来源方便，价格低廉，容易回收。3）本专利技术以乙酰氯为酰化剂，投料比例适中。克服了已有技术以高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦的缺陷。4）本专利技术工艺简单，操作方便，单耗低，产品质量和得率高于现有技术，适宜于工业化生产。具体实施方式为了更好的实施本专利技术的合成方法，特举如下实施例作进一步说明，但本专利技术并不局限于实施例。实施例1：将105克（1.0摩尔）L-丝氨酸固体溶于525~5250毫升（9.2~92.0摩尔）乙酸溶液中，搅拌使L-丝氨酸固体充分溶解，在20-30℃滴加液体71毫升（1.0摩尔）乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将固体L‑丝氨酸溶于乙酸溶液中，搅拌使固体L‑丝氨酸充分溶解，在20‑30℃滴加液体乙酰氯，滴加30‑60分钟，滴加结束，在20‑30℃搅拌1‑3小时，将反应液加入石油醚溶液中，O‑乙酰基‑L‑丝氨酸析出，过滤，干燥得中间体O‑乙酰基‑L‑丝氨酸；（2）将中间体O‑乙酰基‑L‑丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成1%~20%质量百分浓度的碳酸钠溶液中，搅拌使中间体O‑乙酰基‑L‑丝氨酸充分溶解，在20‑30℃滴加溶于溶剂乙酸乙酯的9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液，滴加30‑60分钟，滴加结束，在20‑30℃搅拌1‑8小时，静置分层，除去过量的9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯，所得水相用盐酸酸化至pH=1‑2，然后用萃取剂乙酸乙酯萃取，所得油相用水洗涤，除去盐酸，油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯，白色结晶析出，过滤，干燥得产物Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸。

【技术特征摘要】
1.一种Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将固体L-丝氨酸溶于乙酸溶液中，搅拌使固体L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加液体乙酰氯，滴加30-60分钟，滴加结束，在20-30℃搅拌1-3小时，将反应液加入石油醚溶液中，O-乙酰基-L-丝氨酸析出，过滤，干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸；（2）将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成1%~20%质量百分浓度的碳酸钠溶液中，搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加溶于溶剂乙酸乙酯的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液，滴加30-60分钟，滴加结束，在20-30℃搅拌1-8小时，静置分层，除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，所得水相用盐酸酸化至pH=1-2，然后用萃取剂乙酸乙酯萃取，所得油相用水洗涤，除去盐酸，油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯，白色结晶析出，过滤，干燥得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，孙雪峰，施华，李松，颜行，
申请(专利权)人：滨海吉尔多肽有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32