酰胺类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种酰胺类化合物的制备方法。制备方法如下：含化合物I的溶液A与含正丁基锂的溶液B，在‑80～10℃下反应后，再与含化合物II的溶液C，在‑80～10℃下反应，即可；溶液A中化合物I的浓度为5wt％～40wt％，溶液C中化合物II的浓度为5wt％～50wt％，溶液A及溶液C的流速分别为0.1～25L/s、0.1～1.5L/s，n为0～5的整数，且R1各自独立地为C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或“取代或未取代的C6～C10芳基”；R2为氢、C1～C6烷基或“取代或未取代的苯基”，取代的苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；R3为C1～C6烷基或“一个或多个苯基取代的甲基”。

Process for preparation of amides

The present invention discloses a method for preparing amide compound. The preparation method is as follows: the solution of I and A containing compounds containing n-butyl lithium solution B, reaction in 80 ~ 10 DEG C, and the solution of C containing compounds of II, in 80 ~ 10 DEG C reaction can; compound solution A I concentration is 5wt% ~ 40wt%, the concentration of solution C 5wt% compound II ~ 50wt%, solution A and solution of C flow rate were 0.1 ~ 25L/s, 0.1 ~ 1.5L/s, n is an integer from 0 to 5, and R1 independently of C1 ~ C6, C1 ~ C6 alkyl or alkoxy substituted or unsubstituted aryl C6 ~ C10 \; R2 is hydrogen, C1 to C6 alkyl or substituted or unsubstituted phenyl, substituted phenyl substituent is C1 ~ C6 ~ C6 C1 alkyl or alkoxy; R3 is C1 ~ C6 alkyl or one or more phenyl substituted methyl\.

【技术实现步骤摘要】
酰胺类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种酰胺类化合物的制备方法。
技术介绍
在有机合成中，酰胺是一类应用非常广泛的化合物(J.Biotechol.2016,235,32；Curr.Pharma.Des.2016,22,5029；Org.Biomol.Chem.2016,14,10134；Eur.J.Med.Chem.2015,91,15)。在酰胺类化合物的合成中，胺类化合物的酰基化是一种最直接有效的可获得该类化合物的方法(Org.ProcessRes.Dev.2016,20,140；Photochem.Rev.2016,15,729；Mol.Bio.Syst.2015,11,338；Sci.Synth.Biocatal.Org.Synth.2015,1,329)。在胺类化合物的酰基化反应中，正丁基锂作为添加碱的反应具有时间短、效率高、收率好的显著优点(Chem.Rev.2016,116,12029)；但是，由于正丁基锂反应活性高，其参与的反应，体系会快速释放出大量的热量，导致反应不可控，因此，该类反应通常在很低的温度(-80～-50℃)下进行，反应条件严苛；另外，在滴加正丁基锂过程中，若发生泄漏，容易引起火灾等安全事故；一般工业生产上，都是在低温环境下，缓慢滴加正丁基锂，但这却导致反应时间延长，工业化生产周期变长，生产效率低下。因此，开发一种正丁基锂参与、反应条件温和、安全性好、生产效率高、易于操作的胺酰基化生产工艺是本领域亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中酰胺类化合物制备过程中安全性差、反应条件苛刻、反应时间长、生产效率低等缺陷，而提供一种安全性好、反应条件温和、生产效率高、易于操作的酰胺类化合物的制备方法。该制备方法依靠流体本身的动能进行传质传热，无需机械搅拌，也无需反应通道外的继续反应过程，即可获得高于传统反应器的收率。与传统的工艺相比，该制备方法，能够精确控制反应条件、使得反应原料在极短的时间内完成转化、并减少副产物的形成，能够避免温度和浓度的波动、进而使得反应过程安全，能够实现连续生产。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题：本专利技术提供一种酰胺类化合物的制备方法，所述制备方法在管式反应器中进行，所述管式反应器包括第一反应区和第二反应区；所述制备方法包括如下步骤：(1)含化合物I的有机溶液A与含正丁基锂的有机溶液B，在-80～10℃下，在所述第一反应区反应，得反应液；(2)所述反应液与含化合物II的有机溶液C，在-80～10℃下，在所述第二反应区进行反应，即可；所述化合物I和所述化合物II发生反应的总反应式如下：其中，所述有机溶液A中所述化合物I的质量分数为5％～40％，所述有机溶液A的流速为0.1～25L/s；所述有机溶液C中所述化合物II的质量分数为5％～50％，所述有机溶液C的流量为0.1～1.5L/s；所述化合物I的苯环上的取代基的个数为n，n为0、1、2、3、4或5，且R1各自独立地为C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或“取代或未取代的C6～C10芳基”；R2为氢、C1～C6烷基或“取代或未取代的苯基”，所述取代的苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；R3为C1～C6烷基或“一个或多个苯基取代的甲基”。本专利技术中，所述管式反应器的直径能够满足前述流速即可，例如可为1～30mm，所述管式反应器的材质较佳地为不锈钢或四氟乙烯-全氟烷氧基乙烯基醚共聚物(英文全称Polytetrafluoroethylene，缩写PFA)。本专利技术中，所述管式反应器一般包括第一管道、第二管道、第三管道、第一管式反应器和第二管式反应器，所述第一管道、所述第二管道与所述第一管式反应器的首端经本领域常规使用的三通相连通，所述第一管式反应器的尾端、所述第二管式反应器的首端与所述第三管道经本领域常规使用的三通相连通。本专利技术中，所述第一反应区指的是所述第一管式反应器的外壁形成的内部通道，其用于进行前述步骤(1)中的反应，所述第二反应区指的是所述第二管式反应器的外壁形成的内部通道，其用于进行前述步骤(2)中的反应。在使用过程中，经第一管道流出的含化合物I的有机溶液A与经第二管道流出的含正丁基锂的有机溶液B经第一管式反应器的首端进入第一反应区，反应结束后，经第一管式反应器的尾端流出的反应液与经第三管道流出的含化合物II的有机溶液C，经所述第二管式反应器的首端，同时进入第二反应区，进行反应即可。本专利技术中，所述有机溶液A、有机溶液B或有机溶液C中的有机溶剂可为本领域常规采用的有机溶剂，例如可为醚类溶剂和/或烷烃类溶剂。其中，所述醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。其中，所述烷烃类溶剂较佳地为石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷和庚烷中的一种或多种。步骤(1)中，所述反应的温度较佳地为-10～10℃，更佳地为0～5℃。步骤(1)中，所述反应的压力较佳地为0.5～2MPa，更佳地为0.5～1.5MPa，例如可为1.0MPa。步骤(1)中，所述反应的停留时间较佳地为10～100s，例如可为20s、30s、45s。步骤(1)中，所述有机溶液A中所述化合物I的质量分数较佳地为11％～16％，例如可为12％。步骤(1)中，所述有机溶液A的流速较佳地为2～5.5L/s，例如可为2.12L/s、2.54L/s、5.31L/s。步骤(1)中，所述有机溶液A的流量较佳地为5～100mL/min，更佳地为10～25mL/min，例如可为12mL/min。步骤(1)中，所述有机溶液B中所述正丁基锂的质量分数较佳地为15％～25％，更佳地为20％。步骤(1)中，所述有机溶液B的流速较佳地为1～3L/s，例如可为1.27L/s、1.70L/s、2.55L/s。步骤(1)中，所述有机溶液B的流量较佳地为1～100mL/min，更佳地为6～12mL/min，例如可为8mL/min。步骤(1)中，所述化合物I和所述正丁基锂的摩尔比较佳地为1:1～1:10。步骤(1)中，所述有机溶液A与所述有机溶液B的流量比较佳地为10:1～1:10。步骤(1)中，所述有机溶液A与所述有机溶液B的流速比较佳地为10:1～1:10。步骤(2)中，所述反应的温度较佳地为-10～10℃，更佳地为0～5℃。步骤(2)中，所述反应的压力较佳地为0.5～2MPa，更佳地为0.5～1.5MPa，例如可为1.0MPa。步骤(2)中，所述反应的停留时间较佳地为10～100s，例如可为20s、40s、45s。步骤(2)中，所述有机溶液C中所述化合物II的质量分数较佳地为30％～40％，例如可为35％、36％。步骤(2)中，所述有机溶液C的流速较佳地为0.4～0.7L/s，例如可为0.42L/s、0.53L/s、0.64L/s。步骤(2)中，所述有机溶液C的流量较佳地为0.6～5mL/min，更佳地为2～3mL/min，例如可为2.5mL/min。本专利技术中，较佳地，所述R1各自独立地为一个或多个氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基或苯基。本专利技术中，所述R2较佳地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、对甲苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲氧苯基、邻甲氧苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法在管式反应器中进行，所述管式反应器包括第一反应区和第二反应区；所述制备方法包括如下步骤：(1)含化合物I的有机溶液A与含正丁基锂的有机溶液B，在‑80～10℃下，在所述第一反应区反应，得反应液；(2)所述反应液与含化合物II的有机溶液C，在‑80～10℃下，在所述第二反应区进行反应，即可；所述化合物I和所述化合物II发生反应的总反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法在管式反应器中进行，所述管式反应器包括第一反应区和第二反应区；所述制备方法包括如下步骤：(1)含化合物I的有机溶液A与含正丁基锂的有机溶液B，在-80～10℃下，在所述第一反应区反应，得反应液；(2)所述反应液与含化合物II的有机溶液C，在-80～10℃下，在所述第二反应区进行反应，即可；所述化合物I和所述化合物II发生反应的总反应式如下：其中，所述有机溶液A中所述化合物I的质量分数为5％～40％，所述有机溶液A的流速为0.1～25L/s；所述有机溶液C中所述化合物II的质量分数为5％～50％，所述有机溶液C的流量为0.1～1.5L/s；所述化合物I的苯环上的取代基的个数为n，n为0、1、2、3、4或5，且R1各自独立地为C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或“取代或未取代的C6～C10芳基”；R2为氢、C1～C6烷基或“取代或未取代的苯基”，所述取代的苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；R3为C1～C6烷基或“一个或多个苯基取代的甲基”。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶液A、有机溶液B或有机溶液C为醚类溶剂和/或烷烃类溶剂；其中，所述醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；其中，所述烷烃类溶剂较佳地为石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷和庚烷中的一种或多种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为-10～10℃，较佳地为0～5℃；步骤(1)中，所述反应的压力为0.5～2MPa，较佳地为0.5～1.5MPa；和/或，步骤(1)中，所述反应的停留时间为10～100s，较佳地为20～45s。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶液A中所述化合物I的质量分数为11％～16％；步骤(1)中，所述有机溶液A的流速为2～5.5L/s；步骤(1)中，所述有机溶液A的流量为5～100mL/min；步骤(1)中，所述有机溶液B中所述正丁基锂的质量分数为15％～25％，...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘强彪，邹本立，聂良邓，陈林渺，
申请(专利权)人：联化科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33