The present invention provides a method for synthesizing N Boc L propargylglycine, the synthesis method with two benzylidene glycine ethyl ester as the starting material, after three step synthesis of target compounds. In the preparation of the product, the chiral synthesis was carried out by second steps, and the EE value of the product was improved. The last step of the \one pot\ method, reduce the purification and processing of intermediate links, simplifies the production process, reducing solvent usage and sewage emissions, reduce production costs, achieve energy saving, reduce the impact on the environment. The total yield of the product prepared by the process is greater than 70%, and the purity of the product is more than 99% and the EE value is greater than 98% by the HPLC test. The method is simple in operation, high in yield, high in purity and favorable for large-scale industrial production.
【技术实现步骤摘要】
N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法
本专利技术属于化学领域,特别是涉及一种N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法。
技术介绍
N-Boc-L-炔丙基甘氨酸是合成超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂奥格列汀的关键起始原料,目前其制备方面的文献资料很少。Tetrahedron:Asymmetry,7(1996),1771介绍了一种手性合成L-炔丙基甘氨酸的方法,该方法采用联苯手性试剂,但得到的L-炔丙基甘氨酸ee值只有66%。Tetrahedron:Asymmetry,9(1998)2121介绍了一种镍配体手性催化剂,ee值只有94%,达不到产品质量要求。EP1705252介绍了生物酶法拆分消旋炔丙基甘氨酸的方法,该方法收率低,原料损失量大,工艺参数需严格控制,操作不方便。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点,本专利技术的目的在于提供一种N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法,用于解决现有技术中存在的诸多问题。为实现上述目的及其他相关目的,本专利技术提供一种N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法,反应路线如下:包含以下步骤:步骤1:在碱性条件,10-100℃下将二苯亚甲基甘氨酸乙酯(化合物2)水解,中和,过滤,洗涤,干燥,得化合物3;步骤2:化合物3与手性试剂4在催化剂作用下,于10-90℃下反应10-20小时,反应液洗涤、浓缩,重结晶,得化合物5;步骤3:化合物5在氢化钠作用下与3-溴丙炔反应4-8小时,反应液调酸脱保护,然后再弱碱性条件下,加入二碳酸二叔丁酯,反应8-10小时,强碱性条件下水解,萃取,中和,过滤得N-Boc-L-炔丙基甘氨酸。优选 ...
【技术保护点】
一种N‑Boc‑L‑炔丙基甘氨酸的合成方法,反应路线如下:
【技术特征摘要】
1.一种N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法,反应路线如下:包含以下步骤:步骤1:在碱性条件,10-100℃下将二苯亚甲基甘氨酸乙酯水解,中和,过滤,洗涤,干燥,得化合物3;步骤2:化合物3与手性试剂4在催化剂作用下,于10-90℃下反应10-20小时,反应液洗涤、浓缩,重结晶,得化合物5;步骤3:化合物5在氢化钠作用下与3-溴丙炔反应4-8h,反应液调酸脱保护,然后在弱碱性条件下,加入二碳酸二叔丁酯,反应8-10小时,然后在强碱性条件下水解8-10小时,萃取,中和,过滤,得N-Boc-L-炔丙基甘氨酸。2.如权利要求1所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法,其特征在于,步骤1所用溶剂为质子性溶剂,包括DMF、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种;步骤1所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种;优选地,步骤1所用溶剂为水;步骤1所用碱为氢氧化钠,氢氧化钠与二苯亚甲基甘氨酸乙酯的摩尔比为1-5;步骤1的碱性条件为pH=11-12;优选地,氢氧化钠与二苯亚甲基甘氨酸乙酯的摩尔比为1.5-3.5;优选地,步骤1的反应温度为20-30℃,反应时间为4-8小时。3.如权利要求1所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法,其特征在于,手性试剂4选自(-)-1R,2S,5R-8-苯基薄荷醇,(-)-1R,2S,5R-8-萘基薄荷醇,(-)-1R,2S,5R-8-(4-溴苯)薄荷醇,(-)-1R,2S,5R-8-(4-甲氧基苯)薄荷醇,(-)-1R,2S,5R-8-(4-甲氧基甲基苯)薄荷醇中的一种。4.如权利要求3所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法,其特征在于,手性试剂4为(-)-1R,2S,5R-8-苯基薄荷醇;优选地,步骤2中化合物3与手性试剂4的摩尔比为2.0-0.8;进一步优选地,步骤2中化合物3与手性试剂4的摩尔比为1.3-0.9。5.如权利要求1所述N-Boc...
【专利技术属性】
技术研发人员:俞仑,张庆,刘卫聪,李家园,苏广礼,刘伟,
申请(专利权)人:济南同路医药科技发展有限公司,
类型:发明
国别省市:山东,37
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