光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法技术

本发明专利技术提供简便、且高效地制造作为医药中间体有用的光学活性4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基苯基丙氨酸衍生物的方法。通过使4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基苯甲酸、氨基甲酰氯、及碱反应，从而制造对应的混合酸酐，并将其还原，由此制造4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基苯甲醇。如果利用该化合物，能够简便且高效地制造光学活性4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基苯基丙氨酸衍生物。

Method for manufacturing optically active 4- amino formyl -2,6- two methylphenylalanine derivative

The invention provides a simple and efficient method for the manufacture of a useful optical active 4 amino Methoyl 2,6 two methyl phenylalanine derivative, which is useful for pharmaceutical intermediates. By reacting the 4 carbamyl benzoate 2,6 two methyl benzoic acid, carbamyl chloride, and alkali, the corresponding mixed anhydride was produced and reduced to make 4 carbamyl acetyl 2,6 two methyl benzyl alcohol. If the compound is used, it is easy and efficient to produce optically active 4 (2,6) two - methylphenylalanine derivative.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法
本专利技术涉及作为阿片受体激动剂的中间体有用的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法。
技术介绍
作为光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法已知以下的方法。在专利文献1所记载的方法中，将二甲基酪氨酸衍生物作为起始原料，使酚羟基三氟甲磺酸酯化后，在钯催化剂存在下与一氧化碳气体反应，制作对应的羧酸。接着，使羧酸与氨缩合，转化为对应的酰胺体，进一步使酯水解，由此制造光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物。在专利文献2所记载的方法中，将4-溴-3,5-二甲基苯酚作为起始原料，使酚羟基三氟甲磺酸酯化后，在钯催化剂存在下与一氧化碳气体反应，制造对应的羧酸。接下来，通过使羧酸酰胺化，从而制造4-溴-3,5-二甲基苯甲酰胺，使其与从丝氨酸衍生的脱氢氨基酸衍生物在钯催化剂存在下进行偶联。对得到的脱氢苯基丙氨酸衍生物在铑催化剂存在下进行不对称氢化后，使酯水解，由此制造光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物。另外，在专利文献3所记载的方法中，将4-溴-3,5-二甲基苯酚作为起始原料，使酚羟基三氟甲磺酸酯化后，在钯催化剂和铜催化剂存在下与二氰化锌偶联，制造4-溴-3,5-二甲基苯甲腈。另外，由从丝氨酸经过多阶段衍生的N-Boc-β-碘-L-丙氨酸甲酯和锌制备对应的锌化合物，使其与先前制造的苯甲腈衍生物在钯催化剂存在下偶联。接着，通过同时进行腈的水合和酯的水解，从而制造光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物。上述的专利文献1或2的方法使用价格高昂的钯催化剂，因此经济性方面存在不足，而且从使用致命的一氧化碳气体的方面考虑，工业规模上的实施困难。从使用价格高昂的钯催化剂的方面考虑，专利文献3的方法也在经济性方面存在不足，从使用毒性高的氰化合物、重金属的方面考虑，对环境的负担高，从工业实施的观点考虑，不能说是合适的工艺。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2005-530749号公报专利文献2：日本特表2007-529527号公报专利文献3：日本特开2015-013862号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的问题对于上述现有技术，本专利技术所要解决的问题在于，简便且高效地制作医药中间体所需要的高纯度、且高光学纯度的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物。解决问题的方法本专利技术人等进行深入研究，结果发现从容易获取的起始原料简便且高效地制造光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的方法，从而完成了本专利技术。即，本专利技术如下所述。[I][1]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，式(1)中，P表示氢原子或氨基的保护基，R5表示氢原子、任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，＊表示不对称碳原子，该方法包括以下工序：通过使下述式(2)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸、下述式(3)所示的氨基甲酰氯及碱反应，从而制造下述式(4)所示的混合酸酐，并将其还原，由此制造下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇，式(3)中，R1、R2表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C12的芳烷基、任选具有取代基的C3～C12的环烷基，而且R1与R2任选一起形成环，式(4)中，R1、R2与上述含义相同，[2]如[1]所述的制造方法，其中，上述P为氢原子或叔丁氧基羰基，R5为氢原子，＊的绝对构型为S。[3]如[1]或[2]所述的的制造方法，其中，上述R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。[4]如[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，用硼氢化钠在醇溶剂中将上述化合物(4)还原。[5]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，该方法包括：将通过[1]～[4]中任一项所述的工序制造的下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(6)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物，并使其在碱和光学活性相转移催化剂存在下与下述式(7)所示的甘氨酸席夫碱反应，由此制造下述式(8)所示的光学活性氨基酸衍生物，进一步进行酸水解或在酸水解后保护氨基，式(6)中，X表示离去基团，式(7)中，R3表示氢原子或任选具有取代基的C6～C12的芳基，R4表示任选具有取代基的C6～C12的芳基，R6表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，式(8)中，R3、R4、R6、＊与[1]～[4]中的含义相同。[6]如[5]所述的的制造方法，其中，上述X为氯原子或溴原子，R3为苯基，R4为苯基，R6为甲基、乙基或叔丁基。[7]如[5]或[6]所述的制造方法，其中，上述碱为氢氧化钾，上述光学活性相转移催化剂为(11bR)-(-)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂溴化物。[8]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，该方法包括：将通过[1]～[4]中任一项所述的工序制造的下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(9)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醛，接下来与甘氨酸衍生物反应，制造下述式(10)所示的脱氢氨基酸衍生物，接着进行不对称氢化，式(10)中，P为氢原子或氨基的保护基，R6表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基。[9]如[8]所述的的制造方法，其中，上述R6为甲基、乙基或叔丁基。另外，本专利技术包含以下[II]～[V]的专利技术。[II]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，该方法包括：制造下述式(4)所示的混合酸酐，并将其还原，由此制造下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇，式(4)中，R1、R2与[1]～[4]中的含义相同，[III]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，该方法包括：将下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(6)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物，并使其在碱和光学活性相转移催化剂存在下与下述式(7)所示的甘氨酸席夫碱反应，由此制造下述式(8)所示的光学活性氨基酸衍生物，进一步进行酸水解或在酸水解后保护氨基，式(6)中，X表示离去基团，式(7)中，R3表示氢原子或任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式(1)所示的光学活性4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.11 JP 2015-1802001.下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，式(1)中，P表示氢原子或氨基的保护基，R5表示氢原子、任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，＊表示不对称碳原子，该方法包括以下工序：通过使下述式(2)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸、下述式(3)所示的氨基甲酰氯、及碱反应，从而制造下述式(4)所示的混合酸酐，并将其还原，由此制造下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇，式(3)中，R1、R2表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C12的芳烷基、任选具有取代基的C3～C12的环烷基，而且R1与R2任选一起形成环，式(4)中，R1、R2与上述含义相同，2.如权利要求1所述的制造方法，其中，所述P为氢原子或叔丁氧基羰基，R5为氢原子，＊的绝对构型为S。3.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，用硼氢化钠在醇溶剂中将所述化合物(4)还原。5.下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，式(1)中，P、R5、＊与权利要求1～4中的含义相同，该方法包括：将通过权利要求1～4中任一项所述的工序制造的下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(6)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物，并使其在碱和光学活性相转移催化剂存在下与下述式(7)所示的甘氨酸席夫碱反应，由此制造下述式(8)所示的光学活性氨基酸衍生物，进一步进行酸水解或在酸水解后保护氨基，式(6)中，X表示离去基团，式(7)中，R3表示氢原子或任选具有取代基的C6～C12的芳基，R4表示任选具有取代基...

【专利技术属性】
技术研发人员：西山章，山本升平，
申请(专利权)人：株式会社钟化，
类型：发明
国别省市：日本,JP