一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯(化合物1)及其合成和应用。本发明专利技术还提供制备中间体。本发明专利技术提供的化合物1具有明显的静脉麻醉活性,静脉麻醉活性等同于阳性对照药瑞马唑仑对甲苯磺酸盐或者瑞马唑仑苯磺酸盐。此外化合物1在小鼠模型实验中可以明显降低，甚至克服了瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见的四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此可在制备静脉麻醉药物中的应用。化合物1的结构通式如下：

Pyridyl imidazo benzo two azo propionate compound and its synthesis and Application

The invention discloses a pyridyl imidazo benzo two azazo propionate (compound 1) and its synthesis and application. The invention also provides a preparation intermediate. The compound 1 provided by the present invention has obvious intravenous anesthesia activity, and the activity of intravenous anesthesia is equivalent to the positive control ralazolam p-toluenosulfonate or the ralazolam benzenosulfonate. In addition, compound 1 can be significantly reduced in mouse model experiments, and even overcoming the effects of rizazolam benzenosulfonate or ralazolam on toluene sulfonate as a common limb jitter, aonle head, angle arch and reverse side effects in the preclinical animal experiment. Therefore, it can be used in the preparation of intravenous anesthetics. The general structural formula of the compound 1 is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用
本专利技术属医药化工领域，涉及一种新的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和在制备静脉麻醉药物中的应用。
技术介绍
雷米马唑仑是一种新型的超短效全身镇静麻醉药，是一种水溶性BZ类衍生物，它对大脑皮质、边缘系统、中脑以及脑干脊髓中的BZ类受体具有很高的亲和力，能快速而短暂地作用于γ-氨基丁酸A(GABAA)受体的4个亚型，但雷米马唑仑对该受体α1亚型的亲和力更强，可促进GABA与受体的结合，Cl-通道开放频率增加，更多Cl-内流，导致神经细胞超极化，从而产生神经抑制效应。然后，经研究发现瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见有四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此期望研发出一种更加安全的，新型超短效镇静麻醉药，用于以下临床治疗方案中的静脉给药：操作镇静，全身麻醉和ICU镇静。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种新的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1，具有如下结构通式：其中R代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴等；R1代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴等；R2代表氮在2，3或者4位置的吡啶环；R3代表短碳链的各种烷基；HX代表任何可接受的药用无机酸和有机酸，优选对甲苯磺酸。本专利技术的另一个目的是提供一种2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶4，可作为合成1的中间体，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如上所述。一种2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶盐6，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3、HX如上所述。一种3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯7，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如上所述。一种(R)-N-(3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇9，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如上所述。一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯10，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如上所述。本专利技术的再一个目的是提供一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1的制备方法，通过以下步骤实现：起始原料采用3，4位上各种取代基的邻氨基苯甲酰吡啶2与Boc-L-谷氨酸-5酯3在DCC存在下生成2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶4；在酸5的作用下脱除Boc保护基得到2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶盐6；在碳酸氢钠存在下发生分子内缩合得到3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯7；继而与(R)-1-氨基-2-丙醇8反应生成(R)-N-(3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇9；与DMP发生氧化闭环反应得到吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯10；经与酸5发生成盐反应获得目标产物吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯盐化合物1。反应式如下：其中R、R1、R2、R3、HX如上所述；DMP代表戴斯－马丁氧化剂Dess-MartinPeriodinane。所述的化合物2、化合物3与DCC反应的当量比为1：0.9～1.1：1～1.5。所述的化合物6与碳酸氢钠反应的当量比为1:10～20。所述的化合物7与8反应的当量比为1:2～3。所述的化合物9与DMP反应的当量比为1:3～6，反应温度在30-60℃之间。所述步骤中化合物10与酸5反应的当量比为1:1-2，优选为1:1。HX优选对甲苯磺酸。本专利技术的第四个目的是提供所述的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1在制备静脉麻醉药物中的应用。按上述反应合成的一系列目标产物1,4,6,7,9和10均为新化合物,其结构经1HNMR和ESI-MS表征。经动物模型试验研究，结果表明:化合物1有明显的静脉麻醉活性,其中1的静脉麻醉活性等同于阳性对照药瑞马唑仑对甲苯磺酸盐或者瑞马唑仑苯磺酸盐。此外还惊喜的发现化合物1在小鼠模型实验中可以明显降低，甚至克服了瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见的四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此可能具有进一步开发成临床药物的意义。具体实施方式本专利技术通过以下实施例作进一步阐述，但不是用其以任何方式来对本专利技术进行限制。实施例1-40℃下，向含有31.2ml(78.1mmol，4.0eq)正丁基锂(2.5M)和50ml无水乙醚的250ml三口瓶中加入2-溴吡啶8.2ml(85.9mmol，4.4eq)，然后反应液在-40℃下搅拌1小时；逐滴加入2-氨基-5-氟-4-甲基苯甲酸3.3g(19.53mmol，1.0eq)的40ml无水四氢呋喃溶液，升温至0℃，反应3小时，TLC跟踪反应进展；反应完全，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯(100ml)提取，无水硫酸钠(50g)干燥，过滤，滤液减压浓缩(‐0.08MPa，40℃)得到油状物，残留物过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:20to1：6)得到3.59g黄色固体化合物1‐A，收率80％。该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.33(CH3,s,3H)、6.96(CH,d,H)、7.58(CH,m,H)、7.82(CH,m,H)、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)ppm。MS:m/z:231.09(M+1)。实施例2称取化合物1‐A(2.64g，11.5mmol，1.0eq)和Boc-L-谷氨酸-5-甲酯(3.3g，12.6mmol，1.1eq)于100ml三口瓶中，加入30ml无水二氯甲烷，搅拌溶解，冷却至0℃；逐滴加入含有二环己基亚胺(2.37g，11.5mmol，1.0eq)的10ml无水二氯甲烷溶液，加完后升温至室温下反应过夜，TLC跟踪反应进展；反应完全，过滤，滤饼用二氯甲烷(2*10ml)洗，合并滤液，过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:20to1：3)得到5.17g黄色稠状液体化合物1‐B，收率95％。该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ1.42(3CH3,s,9H)、2.28(CH2,m,2H)、2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.60(CH,t,H)、7.81(CH,d,H)、7.82(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)ppm。MS:m/z:474.20(M+1)。实施例3室温下，化合物1‐B(5.6g，11.8mmol，1.0eq)溶于含有l0ml甲醇的100ml反应瓶中，连续缓慢加入(17ml，47.4mmol，4.0eq)自制的盐酸二氧六环(2.8M)，室温下反应3小时，原料转化完全，反应液(化合物1‐C)直接用于下步反应。该化合物H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.76(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.58(CH,m,H)、7.81(CH,d,H)、7.82(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.31(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)ppm。MS:m/z:41本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物的结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物的结构通式如下：其中：R代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴；R1代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴；R2代表氮在2，3或者4位置的吡啶环；R3代表短碳链的各种烷基；HX代表任何可接受的药用无机酸和有机酸。2.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体化合物4为2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶:，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如权利要求1所述。3.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体化合物6为2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶盐，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3、HX如权利要求1所述。4.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体化合物7为3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如权利要求1所述。5.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体9为(R)-N-(3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如权利要求1所述。6.根据权利要求1所述的一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物，其特征在于，所述的化合物1的制备中间体化合物10为吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：漆又毛，
申请(专利权)人：杭州奥默医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33