The invention discloses a compound (I) or its salt, in which HET is a hetero aryl group selected from imidazole and [1,2 b] pyridazine group and pyrazole and [1,5 a] pyrimidine base, wherein the hetero aryl is connected to the pyridyl group in the formula (I) by the carbon ring atom in the hetero aryl, and the hetero aryl is replaced by 0 to 2 Rb; A is pyrazole. The bases, imidazolidazole or three azole groups are replaced by 0 or 1 Ra, and R3, Ra and Rb are defined in this paper. The invention also discloses a method for using the compound as a IRAK4 regulator and a pharmaceutical composition containing the compound. These compounds are used to treat, prevent or slow inflammatory and autoimmune diseases or treat cancer.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经杂芳基取代的氨基吡啶化合物相关申请的交叉引用本申请要求2015年6月24日提交的印度临时专利申请1880/DEL/15的益处，将其全部内容并入本申请。
本专利技术大体上涉及用作激酶抑制剂包括调节IRAK-4的经杂芳基取代的氨基吡啶化合物。本申请提供经杂芳基取代的氨基吡啶化合物、包含所述化合物的组合物及其使用方法。本专利技术还涉及包含至少一种本专利技术化合物的药物组合物，其用于治疗与激酶调节相关的病症和抑制哺乳动物中的激酶包括IRAK-4的活性的方法。
技术介绍
Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节者。Toll样受体(TLR)家族识别衍生自传染性有机体的分子特征，包括细菌、真菌、寄生虫和病毒等(在Kawai,T.等人,NatureImmunol.,11:373-384(2010)中评述)。配体结合至受体诱导接合体分子的二聚并募集至受体中被称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守的细胞质基序(motif)。除TLR3以外，所有TLR募集结合体分子MyD88。该IL-1受体家族还包含细胞质的TIR基序，且募集配体结合的MyD88(Sims,J.E.等人,NatureRev.Immunol.,10:89-102(2010)中评述)。丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族的成员通过与MyD88的相互作用被募集至该受体。该家族由四个成员构成。许多证据表明，IRAK4在通过MyD88依赖的TLRs和IL-1R家族成员激发信号过程中起着关键和必要的作用。结构数据证实，IRAK4直接与MyD88相互作用，随后，IRAK4募集IRAK1或IRAK2至受...
【技术保护点】
式(I)化合物或其盐
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.24 IN 1880/DEL/151.式(I)化合物或其盐其中：HET为选自咪唑并[1,2-b]哒嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基的杂芳基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的碳环原子连接于该式(I)化合物中的吡啶基，且其中所述杂芳基经0至2个Rb取代；A为吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自经0或1个Ra取代；R3为：(i)-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH(CH3)CH2OH、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或经0至2个F取代的C3-5环烷基；(ii)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的吡唑基：C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氟C1-3烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基；Ra为：(i)F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、氟C1-4烷基、氰基C1-4烷基或羟基C1-6烷基；或(ii)C3-6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷酮基、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、氟C1-3烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘代烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6环烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)及-OS(O)2(C1-3烷基)；各Rb独立地选自F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3及环丙基；且各Ry独立地为H或C1-3烷基。2.权利要求1的化合物或其盐，其中：HET为选自咪唑并[1,2-b]哒嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基的杂芳基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的碳环原子连接于该式(I)化合物中的吡啶基，且其中所述杂芳基经0至2个Rb取代；A为吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自经0或1个Ra取代；R3为：(i)-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH(CH3)CH2OH、环丙基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基；或(ii)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的吡唑基：C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氟C1-3烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基；Ra为：(i)F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、氟C1-4烷基、氰基C1-4烷基或羟基C1-6烷基；或(ii)C3-6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷酮基、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、氟C1-3烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘代烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6环烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)及-OS(O)2(C1-3烷基)；各Rb独立地选自F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3及环丙基；且各Ry独立地为H或C1-3烷基。3.权利要求1的化合物或其盐，其中：HET为选自咪唑并[1,2-b]哒嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基的杂芳基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的碳环原子连接于该式(I)化合物中的吡啶基，且其中所述杂芳基经0至1个Rb取代；A为吡唑基或三唑基，其各自经0或1个Ra取代；R3为-CH(CH3)2、环丙基、二氟环丁基、氟环戊基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或2,2-二氟乙基吡唑基；Ra为-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CF3、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、四氢吡喃基、乙酰基氮杂环丁烷基或且Rb为Cl或-CN。4.权利要求1或2中任一项的化合物或其盐，其中：HET为选自咪唑并[1,2-b]哒嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基的杂芳基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的碳环原子连接于该式(I)化合物中的吡啶基，且其中所述杂芳基经0至1个Rb取代；A为吡唑基或三唑基，其各自经0或1个Ra取代；R3为-CH(CH3)2、环丙基或2,2-二氟乙基吡唑基；Ra为-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CF3、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、四氢吡喃基、乙酰基氮杂环丁烷基或且Rb为Cl或-CN。5.权利要求1的化合物或其盐，其中：A为6.权利要求1的化合物或其盐，其中：A为7.权利要求1的化合物或其盐，其中HET为：8.权利要求1的化合物或其盐，其中：HET为R3为-CH(CH3)2、环丙基、且Rb为Cl或-CN。9.权利要求1的化合物或其盐，其中A为吡唑基。10.权利要求1的化合物或其盐，其中A为三唑基。11.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自：3-(5-(4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(1)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-异丙基-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·V·丹奇亚，D·S·加德纳，J·海因斯，J·E·马科尔，J·B·桑特拉，吴红，S·K·奈尔，V·R·派迪，K·萨库纳姆，R·K·西斯特拉，S·R·波利梅拉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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