可用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症的化合物制造技术

本文描述了可用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症的式I化合物及其组合物。

Compounds that can be used to treat diseases associated with KIT and PDGFR

This article describes I compounds and their compositions that can be used to treat diseases associated with KIT and PDGFR.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症的化合物优先权声明本申请要求2015年7月24日提交的USSN62/196,445的优先权，其内容通过引用并入本文。背景本专利技术涉及可用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症的化合物和组合物。酶KIT(也称为CD117)是在多种细胞类型上表达的受体酪氨酸激酶。KIT分子含有长的胞外结构域、跨膜区段和细胞内部分。KIT的配体是干细胞因子(SCF)，其与KIT的胞外结构域的结合诱导受体二聚化并激活下游信号传导途径。KIT突变一般发生在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们也以较少的频率发生在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得KIT功能不依赖于SCF激活，导致高的细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。在若干种病症和疾病的发病机理中都牵涉到突变KIT，包括系统性肥大细胞增多症、GIST(胃肠道间质瘤)、AML(急性髓性白血病)、黑色素瘤和精原细胞瘤。因此，需要抑制KIT的治疗剂，且特别是抑制突变KIT的药剂。血小板源性生长因子受体(PDGFR)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基A和亚基B是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和包括癌症在内的许多疾病的重要因子。PDGFRAD842V突变已经存在于GIST的不同子集中，典型地来自胃。已知D842V突变与酪氨酸激酶抑制剂抗性有关。因此，需要靶向这种突变的药剂。专利技术概述本专利技术的特征在于用于治疗诸如肥大细胞增多症、GIST和AML的疾患的化合物和组合物，诸如式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：W选自氢和其中环A选自单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、环烷基和杂环基；Z选自C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基及单环或双环杂环基烷基；其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基中的每一个被0-5次出现的RC独立地取代；L选自-N(R1)-C(O)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R1)-C(O)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R1)-S(O)2和-N(R1)-S(O)2-(C1-C6亚烷基)-；其中每个亚烷基被0-5次出现的R2独立地取代；每个RA独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、-N(R1)(R1)、氰基和-OR1；每个RB独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、羟基、卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R1)(R1)和氰基；每个RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳基氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)、-C(O)-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)-C(O)R1、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-C(O)R1、-NR1S(O)2R1、-P(O)(R1)(R1)和-OR1；其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基中的每一个被0-5次出现的Ra独立地取代；或2个RC连同它们所连接的一个或多个碳原子一起形成被0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环；每个RD独立地选自卤基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、羟基、卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)和氰基；每个R1独立地选自氢、羟基、卤基、硫醇基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6硫代烷基、-NR”R”、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基中的每一个被0-5次出现的Rb独立地取代；或2个R1连同它们所连接的一个或多个原子一起形成环烷基或杂环基环；每个R2独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR’R’；或2个R2连同它们所连接的一个或多个原子一起形成环烷基或杂环基环；每个Ra和Rb独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’和环烷基，其中环烷基被0-5次出现的R’取代；每个R’独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、卤基、羟基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基和氰基；或2个R’连同它们所连接的一个或多个原子一起形成环烷基或杂环基环；每个R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；或-C(S)-NR’R’；且每个q和r独立地为0、1、2、3或4。可单独或与另一种治疗剂组合使用本文公开的任何化合物来治疗本文公开的任何疾病。专利技术详述定义“脂肪族基团”意指直链、支链或环状烃基团，并且包括饱和和不饱和基团，诸如烷基基团、烯基基团和炔基基团。“亚烷基”是指烷基基团的二价基团，如-CH2-、-CH2CH2-和CH2CH2CH2-。“烯基”意指含有至少一个双键的脂肪族基团。“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”意指连接有氧基团的烷基基团。代表性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“烷基”是指饱和的直链或支链烃的单价基团，诸如1-12、1-10或1-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。实例性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。“炔基”是指含有2-12个碳原子且特征在于具有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳之一可以任选地为炔基取代基的连接点。“羟基亚烷基”或“羟基烷基”是指其中亚烷基或烷基氢原子被羟基基团替代的亚烷基或烷基部分。羟基亚烷基或羟基烷基包括其中多于一个氢原子被羟基基团所替代的基团。“芳香族环体系”是本领域公认的，且是指单环、双环或多环烃环体系，其中至少一个环为芳香族的。“芳基”是指芳香族环体系的单价基团。代表性芳基基团包括完全芳香族环体系，诸如苯基、萘基和蒽基，以及其中芳香族碳环与一个或多个非芳香族碳环稠合的环体系本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.24 US 62/196,4451.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：W选自氢和其中环A选自单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、环烷基和杂环基；Z选自C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基及单环或双环杂环基烷基；其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基中的每一个被0-5次出现的RC独立地取代；L选自-N(R1)-C(O)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、N(R1)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R1)-C(O)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R1)-S(O)2和-N(R1)-S(O)2-(C1-C6亚烷基)-；其中每个亚烷基被0-5次出现的R2独立地取代；每个RA独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、-N(R1)(R1)、氰基和-OR1；每个RB独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、羟基、卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R1)(R1)和氰基；每个RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳基氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)、-C(O)-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)-C(O)R1、-(C1-C6亚烷基)-N(R1)-C(O)R1、-NR1S(O)2R1、-P(O)(R1)(R1)和-OR1；其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基中的每一个被0-5次出现的Ra独立地取代；或2个RC连同它们所连接的一个或多个碳原子一起形成被0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环；每个RD独立地选自卤基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、羟基、卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)和氰基；每个R1独立地选自氢、羟基、卤基、硫醇基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6硫代烷基、-NR”R”、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基中的每一个被0-5次出现的Rb独立地取代；或2个R1连同它们所连接的一个或多个原子一起形成环烷基或杂环基环；每个R2独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR’R’；或2个R2连同它们所连接的一个或多个原子一起形成环烷基或杂环基环；每个Ra和Rb独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’和环烷基，其中环烷基被0-5次出现的R’取代；每个R’独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、卤基、羟基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基和氰基；或2个R’连同它们所连接的一个或多个原子一起形成环烷基或杂环基环；每个R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；或-C(S)-NR’R’；且每个q和r独立地为0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物：3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式III的化合物：4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·L·霍道什，K·J·威尔逊，Y·张，
申请(专利权)人：蓝印药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US