成纤维细胞生长因子受体的抑制剂制造技术

本发明专利技术描述的是FGFR抑制剂、包含这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物及组合物用于抑制酪氨酸激酶活性的方法。

【技术实现步骤摘要】
成纤维细胞生长因子受体的抑制剂本申请是2013年7月11日递交的申请号为201380042618.8，专利技术名称为“成纤维细胞生长因子受体的抑制剂”的分案申请。要求优先权本申请要求享有2012年7月11日提交的美国专利序列号为61/670,379，以及2012年12月28日提交的美国专利序列号为61/746,666的优先权，上述申请的全部内容通过引证在此全部并入本专利技术。
本专利技术描述的是一种化合物、制备该化合物的方法、药物组合物、以及使用所述化合物和组合物用以抑制酪胺酸激酶活性的方法。
技术介绍
成纤维细胞生长因子受体4(FGFR-4)指的是一种在人体中由FGFR-4基因编码的蛋白质。该蛋白质是成纤维细胞生长因子受体家族中的成元，在整个进化期间各成员之间的胺基酸序列是高度保守的。FGFR家族的成元1-4在其配体亲和力及组织分布方面彼此不同。一种全长的代表性蛋白质是由一种细胞外区域、一种单一疏水性跨膜片段以及一种细胞质酪胺酸激酶域组成，其中所述细胞外区域是由三个免疫球蛋白样结构域构成。蛋白质的细胞外部分与纤维母细胞生长因子相互作用，从而启动下游信号的级联，最终影响有丝分裂发生和分化。FGFR-4基因的基因组结构含有18个外显子。尽管已经发现了选择性剪切，但是却并没有证据显示该蛋白质的IgIII域的C末端的半部三种可替代的形式之间变化，例如在FGFR1-3所示的形式之间。异位矿化，其特征在于在软组织中的不当的钙磷沉积，所述异位矿化已在用FGFR-1抑制剂处理的大鼠中被观测到(Brown,AP等人(2005),Toxicol.Pathol.,第449-455页)。这表明FGFR-4的选择性抑制，而不是FGFR的其它同种型的抑制，其中包括FGFR-1，可能会合乎避免某些毒性的需要。FGFR-4优选与纤维母细胞生长因子19(FGF19)结合，并且近来已与某些肉瘤、肾细胞癌、乳癌及肝癌的进展相关。
技术实现思路
本专利技术描述了FGFR-4的抑制剂。并且，本专利技术进一步描述了一种药物制剂，其含有FGFR-4的抑制剂。在一个方面，本专利技术的特征在于一种式1化合物，或者其药学上可接受的盐：其中弹头(warhead)指的是能够与亲核剂形成共价键的部分；环A是3-8元芳基、杂芳基、杂环或者脂环基团；X是CH或者N；Y是CH或者N-R4，其中R4为H或者C1-6烷基；L为-[C(R5)(R6)]q-，其中R5及R6各自独立地为H或者C1-6烷基；且q为0-4；R1-R3各自独立地为卤基、氰基、任选取代的的C1-6烷氧基、羟基、氧代基、胺基、酰胺基、烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂环基；m是0-3；n是0-4；以及，p是0-2。在某些实施方式中，环A为苯基，例如，1,2-二取代苯基；R2为卤基或甲氧基；n为2或者4；X为N；R1为甲基；及/或者m为1。在另一方面，本专利技术的特征在于一种式II的化合物，或者其药学上可接受的盐：其中弹头(warhead)指的是能够与亲核剂形成共价键的部分；W是C或者N；Z是CH或者N；Y是CH或者N-R4，其中R4是H或者C1-6烷基；R1为H或者C1-6烷基；R2及R3各自独立地为卤基、氰基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、胺基、酰胺基、任选取代的烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂环基；n为0-4；并且，p为0-2。在某些实施方式中，R2是卤基或甲氧基；n是2或者4；Y为N-R4，其中R4是甲基；和/或，R1是甲基。在另一方面，本专利技术的特征在于一种式III的化合物，或其药学上可接受的盐：其中弹头指的是能够与亲核剂形成共价键的部分；R1是H或者任选取代的C1-6烷基，包括二烷基胺基烷基；R2及R3各自独立地是卤基、氰基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、胺基、酰胺基、任选取代的烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂环基；n为0-4；并且，p为0-2。在某些实施方式中，R2是卤基或甲氧基；n为2或者4。在某些实施方式中；R1是甲基；在其他的实施方式中，R1是二乙基胺基丁基。在另一个方面，本专利技术的特征在于一种式IV的化合物，或其药学上可接受的盐：其中弹头指的是能够与亲核剂形成共价键的部分；R1是H或者任选取代的C1-6烷基；R2及R3各自独立地是卤基、氰基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、胺基、酰胺基、任选取代的烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂环基；n为0-4；并且，p为0-2。在某些实施方式中，R2是卤基或者甲氧基；n为2或者4；和/或，R1是甲基。在另一个方面，本专利技术的特征在于一种式V的化合物，或其药学上可接受的盐：其中弹头指的是能够与亲核剂形成共价键的部分；R1-R3各自独立地为卤基、氰基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、胺基、酰胺基、任选取代的烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂环基；任选取代的C1-6杂环基酰胺基；m是0-3；n是0-4；且p是0-2。在另一个方面，本专利技术的特征在于一种式VI的化合物，或者其药学上可接受的盐：其中弹头指的是能够与亲核剂形成共价键的部分；L是芳基、杂芳基、或者-[C(R5)(R6)]q-，其中R5及R6各自独立地是H或C1-6烷基；并且，q是0-4；各R1独立地为卤基、氰基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、氧代基、胺基、酰胺基、任选取代的烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂环基；以及，m是0-3。在一些实施方式中，L是亚烷基；在其它实施方式中，L为苯基。在一些实施方式中，R1为三氟乙基脲。在另一个方面，本专利技术的特征在于一种式VII化合物或者其药学上可接受的盐：其中弹头为能够与亲核剂形成共价键的部分；R1和R2的各者独立地为卤基、氰基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、氧代基、胺基、酰胺基、任选取代的烷基磺酰胺基、任选取代的烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂环基；m是0-3；以及，n是0-4。在另一个方面，本专利技术的特征在于一种式VIII是化合物，或其药学上可接受的盐：其中弹头指的是能够与亲核剂形成共价键的部分；环A是3-8元芳基、杂芳基、杂环或者脂环基团；W是C或N，X和Z各自独立地是CH或者N；Y是CH或者N-R4，其中R4是H或C1-6烷基；L是-[C(R5)(R6)]q-，其中R5和R6各自独立地是H或者C1-6烷基；以及，q是0-4；R1-R3各自独立地为卤基、氰基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、氧代基、胺基、酰胺基、烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂环基；m是0-3；n是0-4；且p是0-2。在一些实施方式中，环A是苯基；R2为卤基或者甲氧基；n为2或者4；X为N；R1为甲基；及/或者m为1。在另一方面，化合物指的是式IX的化合物或其药学上可接受的盐：其中弹头指的是能够与亲核剂形成共价键的部分；R1和R2各自独立地为卤基、氰基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、氧代基、胺基、酰胺基、任选取代的烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂环基；m为0-3；且n为0-4。在另一方面，本专利技术的特征在于一种式X化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1指的是弹头部分；R2是C1-6烷基，其任选地被卤基、胺基、羟基或者氰基进行取代；各R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2012.07.11 US 61/670,379;2012.12.28 US 61/746,6661.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中弹头是能够与亲核剂形成共价键的部分；环A是3-8元芳基、杂芳基、杂环或脂环基团；X是CH或N；Y是CH或N-R4，其中R4是H或C1-6烷基；L是-[C(R5)(R6)]q-，其中R5和R6各自独立地是H或C1-6烷基，其中q是0-4；R1-R3各自独立地是卤基、氰基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、侧氧基、胺基、酰胺基、烷基脲、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂环基；以及m是0-3；n是0-4；并且，p是0-2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N且Y是CH。3.根据权利要求1或2...

【专利技术属性】
技术研发人员：小尼尔·比富尔科，娜塔莎·布鲁杰孟，布赖恩·L·霍道什，约瑟夫·L·基姆，昌德拉塞卡·V·曼德拉，史蒂文·M·翁劳斯基，
申请(专利权)人：蓝印药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US