作为IDO和TDO抑制剂的杂环化合物制造技术

提供了如下所示的用于治疗由IDO和/或TDO介导的疾病或病症的式(I)化合物，药物组合物和其制备方法。

Heterocyclic compounds as IDO and TDO inhibitors

The formula (I) compound, pharmaceutical composition and preparation method for treating diseases or diseases mediated by IDO and / or TDO are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为IDO和TDO抑制剂的杂环化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2016年1月2日提交的申请号为62274292和2015年4月12日提交的申请号为62146340的美国临时申请的优先权和利益，其全部内容通过引用纳入本文。专利
本专利技术尤其提供了新型杂环化合物，其合成以及应用，例如，作为IDO的抑制剂(吲哚胺-2,3-双加氧酶)和/或TDO的抑制剂(色氨酸2,3-双加氧酶)。专利技术背景IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)和/或TDO(色氨酸2,3-双加氧酶)是含有血红素的氧化还原酶，其催化将必需氨基酸L-色氨酸降解成N-甲酰基犬尿氨酸的初始步骤和限速步骤。TDO以肝组织表达为主，并负责调节全身的色氨酸水平。IDO包含两种相关酶IDO同工酶(IDO1，IDO2)，在许多细胞，如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞，尤其是抗原呈递细胞(巨噬细胞和树突状细胞)中高水平广泛表达。IDO也在多种不同类型的人类肿瘤中过表达，促进恶性肿瘤从免疫监视中逃脱并促进肿瘤生长。对于IDO-犬尿氨酸路径已经提出了三种免疫抑制机制：1.色氨酸的消耗直接抑制效应T细胞的激活和增殖；2.有毒犬尿氨酸的积累，犬尿氨酸与芳烃受体的结合增强了免疫耐受性；3.TReg细胞的诱导。色氨酸代谢对于细胞增殖、炎症和免疫调节是至关重要的。色氨酸的加速分解有利于肿瘤免疫逃逸。因此IDO可能代表一种在癌症免疫治疗中有吸引力的治疗靶点。也有越来越多的证据表明IDO抑制剂在许多其他疾病中具有潜在的治疗应用，如治疗传染病、炎症、白内障、子宫内膜异位症、疼痛、动脉粥样硬化、神经或神经精神疾病如抑郁症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病等。小分子IDO抑制剂正在被开发用来治疗由IDO酶介导的疾病，并且可以单独或与化疗或免疫治疗(PD-1，CTLA-4，PD-L1等)联合施用。
技术实现思路
本专利技术尤其提供了新的杂环化合物及其用途，例如作为IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)和/或TDO(色氨酸2,3-双加氧酶)的抑制剂。一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘化衍生物、水合物或溶剂合物：式(I)中：环A是5元芳族环，其中T和U各自独立地为N或C；当γ键是单键时，Z是CR3或N；或者当γ键是双键时，Z是C；R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、C1-4卤代烷基、杂环基、CN、OR5、或N(R5)2；或者，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成含有0-2个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至8元环；w为0、1、2、3或4；m和n各自独立地为0、1、2、3或4；R3为氢、氟或C1-4烷基；R4各自为氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、C1-4卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、S(O)2R5、S(O)2N(R5)2、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)N(R5)2、N(R5)C(O)R5、或N(R5)C(O)N(R5)2；R5各自独立地为氢、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；R为氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、ORA、C(O)RA、C(ORB)(RA)(RC)、C(NHRB)(RA)(RC)、C(＝N-ORC)RA、或N(ORC)(RA)，其中RA为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基、或杂环基-芳基，各自任选地被取代，其中，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基、或杂环基-芳基各自任选地被一个或两个＝RA2基团取代以及各自任选地被一个至三个RA1基团取代；所述的芳基和杂芳基各自任选地被一个至三个RA1基团取代；其中RA1各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、CN、NO2、N-氧化物、OR5、N(R5)2、SR5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)N(OH)R5、C(O)R5、C(NR6)R5、C(NR6)N(R6)R5、S(O)R5、S(O)OR5、S(O)N(R5)2、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2N(R5)2、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)N(R5)2、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、或N(R5)C(O)N(R5)2；＝RA2为＝O、＝S、＝N(R5)、＝N(OR5)、＝C(RA3)2、＝(螺环环烷基)、或＝(螺环杂环基)，其中，RA3各自独立地为氢、卤素、CN、C1-4烷基、环烷基、或杂环基；或者两个RA3与和它们两个连接的原子一起形成单环环烷基或单环杂环基；RB为氢、C1-4烷基、C(O)RA、C(O)N(H)RA、C(O)(CH2)1-4COOR5、C(O)(CH2)1-4(NR5)COOR5、C(O)CH(NH2)RA、CH2-OP(O)2(OR5)2、或P(O)(ORA)2；RC为氢或C1-4烷基；R6各自独立地为氢或C1-4烷基；上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个至三个选自下组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、OR5、SR5、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2和S(O)2R5；附带条件是当T和U各自独立地为N或C，R1为H，R2为H，Z为CH，γ为单键，m为0、1、2或3，n为0、1、2、或3，则R为C(ORB)(RA)(RC)以及RA为桥环C7-C16环烷基、芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基、或杂环基-芳基。在一优选例中，γ键为单键。在一优选例中，T和U各自独立地为N或C而Z为CR3或N。在一优选例中，式(II)其中：各处的R4各自独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5，其定义如上；w为0、1、或2表示式(II)与式(I)分子的其余部分连接点；“*”表示手性中心。在一优选例中，T为C，U为N而Z为CH。在一优选例中，R1和R2与和它们连接的碳原子一起形成含有0-1个N或O杂原子的3至8元环。在一优选例中，R1和R2与和它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。在一优选例中，R1和R2各自独立地为H或F。在一优选例中，R1和R2都为H或F。在一优选例中，m和n各自独立地为0或1。在一优选例中，R为环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、ORA、C(ORB)(RA)(RC)、或N(OR)(RA)。在一优选例中，R为C(ORB)(RA)(RC)。在一优选例中，R为C(OH)(RA)(RC)。在一优选例中，R为CH(OH)(RA)。在一优选例中，RA为芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基、或杂环基-芳基。在一优选例中，RA为C6-10芳基-(5-8元杂环基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.12 US 62/146,340;2016.01.02 US 62/274,2921.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物：式(I)中：环A是5元芳族环，其中T和U各自独立地为N或C；当γ键是单键时，Z是CR3或N；或者当γ键是双键时，Z是C；R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、C1-4卤代烷基、杂环基、CN、OR5、或N(R5)2；或者，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成含有0-2个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至8元环；w为0、1、2、3或4；m和n各自独立地为0、1、2、3或4；R3为氢、氟或C1-4烷基；R4各处的各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、C1-4卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、S(O)2R5、S(O)2N(R5)2、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)N(R5)2、N(R5)C(O)R5、或N(R5)C(O)N(R5)2；R5各处的各自独立地为氢、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；R为氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、ORA、C(O)RA、C(ORB)(RA)(RC)、C(NHRB)(RA)(RC)、C(＝N-ORC)RA、或N(ORC)(RA)，其中RA为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基、或杂环基-芳基，各自任选地被取代，其中，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基、或杂环基-芳基各自任选地被一个或两个＝RA2基团取代以及各自任选地被一个至三个RA1基团取代；所述芳基和杂芳基各自任选地被一个至三个RA1基团取代；其中各个RA1独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、CN、NO2、N-氧化物、OR5、N(R5)2、SR5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2、C(O)N(OH)R5、C(O)R5、C(NR6)R5、C(NR6)N(R6)R5、S(O)R5、S(O)OR5、S(O)N(R5)2、S(O)2R5、S(O)2OR5、S(O)2N(R5)2、OC(O)R5、OC(O)OR5、OC(O)N(R5)2、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、或N(R5)C(O)N(R5)2；＝RA2为＝O、＝S、＝N(R5)、＝N(OR5)、＝C(RA3)2、＝(螺环环烷基)、或＝(螺环杂环基)，其中各个RA3独立地为氢、卤素、CN、C1-4烷基、环烷基、或杂环基；或者两个RA3与和它们两个连接的原子一起形成单环环烷基或单环杂环基；RB为氢、C1-4烷基、C(O)RA、C(O)N(H)RA、C(O)(CH2)1-4COOR5、C(O)(CH2)1-4(NR5)COOR5、C(O)CH(NH2)RA、CH2-OP(O)2(OR5)2、或P(O)(ORA)2；RC为氢或C1-4烷基；各个R6独立地为氢或C1-4烷基；上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个至三个选自下组的取代基独立地取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、OR5、SR5、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)2和S(O)2R5；附带条件是当T和U各自独立地为N或C，R1为H，R2为H，Z为CH，γ为单键，m为0、1、2或3，n为0、1、2、或3，然后R为C(ORB)(RA)(RC)和RA为桥环C7-C16环烷基、芳基-杂环基、环烷基-杂环基、杂环基-杂环基、或杂环基-芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其中γ键为单键。3.如权利要求1所述的化合物，其中T和U各自独立地为N或C而Z为CR3或N。4.如权利要求1所述的化合物，其中T为C，U为N而Z为CH。5.如权利要求1所述的化合物，其中式(II)其中：各处的R4各自独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、OR5、N(R5)2、SR5，其定义如上；w为0、1、或2；表示式(II)与式(I)分子的其余部分连接点；“*”表示手性中心。6.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与和它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。7.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2都为H或F。8.如权利要求1所述的化合物，其中m和n各自独立地为0或1。9.如权利要求1所述的化合物，其中R为环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、ORA、C(ORB)(RA)(RC)、或N(OR)(RA)。10.如权利要求1所述的化合物，其中R为C(ORB)(RA)(RC)、C(OH)(RA)(RC)、或CH(OH)(RA)。11.如权利要求1所述的化合物，其中RA为芳基-杂环基、环烷基-杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张汉承，刘世峰，
申请(专利权)人：杭州英创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33