作为P53调节剂和/或HDAC抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术提供了作为P53调节剂和/或HDAC抑制剂的化合物，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物。所述的化合物可以用于治疗或预防与P53和/或HDAC的活性或表达量相关的疾病或病症。和/或HDAC的活性或表达量相关的疾病或病症。和/或HDAC的活性或表达量相关的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
作为P53调节剂和/或HDAC抑制剂的化合物


[0001]本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及一类新型含有三环杂芳基的衍生物，其合成方法及其作为一种P53调节剂和/或HDAC抑制剂在制备药物用于治疗肿瘤等相关多种疾病中的应用。

技术介绍

[0002]在人类肿瘤中，最常见的突变为TP53基因突变，此基因编码P53蛋白。TP53突变和多种肿瘤的不良预后密切相关，胚系TP53突变可导致一种罕见的家族性癌症倾向疾病：Li Fraumeni综合征。P53作为抑癌因子，为肿瘤的转化和进展提供了一个重要的屏障。P53对细胞压力非常敏感，并且可以协调一个复杂的信号通路来维持细胞的稳态和基因组的稳定性。大部分的TP53突变都为错义突变，编码某种氨基酸的密码子经过碱基替换后，成为编码另一种氨基酸的密码子。这种突变通常导致p53蛋白抑癌功能的失活，丧失激活其下游基因的功能，有些突变也会反过来抑制其正常的p53蛋白发挥功能，起到显性抑制作用。另外，发生突变的p53可以通过促进对肿瘤相关的压力的适应性响应来支持肿瘤的进展。在一个处于生长状态的肿瘤中，癌症细胞会暴露于多种内部和外部压力环境下。突变的p53可以感应多种细胞压力，诱导细胞的适应性机制来发挥促癌效果。
[0003]P53 Y220C突变是p53常见的的错义突变类型之一，在乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌和头颈癌等癌症类型中都存在此突变，全球范围内每年新增此突变的癌症患者约10万人。因此，开发针对此突变的化合物，重新激活野生型p53的功能，对癌症治疗至关重要。
>[0004]HDACs(Histone deacetylases)是一类组蛋白去乙酰化酶，对染色体的结构修饰、基因表达调控以及蛋白质的翻译后修饰发挥着重要的作用。HDAC使组蛋白氨基末端的赖氨酸侧链去乙酰化，增强带正电荷的组蛋白和带负电荷的DNA之间的相互作用，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。HDAC也会去乙酰化修饰一些非组蛋白，如转录因子E2F、c
‑
Myc和NF
‑
κB，以及一些信号传递因子如Stat3、Smad7和β
‑
catenin等，调控细胞稳态。HDAC抑制剂可提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡，还可以抑制肿瘤新生血管的生成，促进肿瘤细胞的免疫原性，有效的抑制多种肿瘤细胞的生长。
[0005]利用同一个小分子同时调控p53 Y220C和HDACs，发挥更好的抗肿瘤效果，目前尚未见有报道。我们认为，同时调控这两个靶点，会改善肿瘤细胞的微环境，提高机体免疫力，促进肿瘤细胞的细胞周期阻滞和凋亡，产生更有效的抗癌作用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一类新型的P53调节剂和/或HDAC抑制剂。
[0007]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：
[0008][0009]式(I)中：
[0010]A环选自芳基或杂芳基；
[0011]B环选自芳基或杂芳基；
[0012]C环选自C3‑8环烷基或4
‑
至12
‑
元杂环基；
[0013]D选自化学键、
‑
C≡C
‑
、
‑
CR
a
＝CR
a
‑
、或C3‑6环状基团；
[0014]E选自化学键、
‑
(CRaRa)
q
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR
b
‑
、C3‑6环状基团、或3
‑
至6
‑
元杂环状基团；
[0015]F选自化学键、
‑
NR
b
‑
、
‑
O
‑
、或
‑
(CR
a
R
a
)
q
‑
；
[0016]U选自化学键、
‑
NR
c
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR
c
C(O)R
c
‑
、
‑
NR
c
C(O)
‑
；
[0017]上述各个R
a
各自独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基、OR
b
、CN、NR
b
R
b
；各个R
b
和R
c
各自独立地选自氢、C1‑4烷基、或C1‑4卤代烷基；或二个R
b
与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4
‑
至8
‑
元的环状结构，此环状结构可额外含有0
‑
1个任选自N、O、S的杂原子；
[0018]R1选自氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3
‑
至8
‑
元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R
d
、或S(O)2R
d
；所述的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR
b
、SR
b
、NR
b
Rb；或所述的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CR
e
Re；各个R
e
各自独立地选自氢、氟、或C1‑4烷基；所述Re中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR
b
、SR
b
、NR
b
R
b
、C(O)OR
b
；R
d
选自C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、3
‑
至8
‑
元杂环基、芳基、或杂芳基；R
b
的定义如上所述；
[0019]各个R2各自独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、3
‑
至6
‑
元杂环基、CN、OR
b
、SR
b
、或NR
b
R
b
；R
b
的定义如上所述；
[0020]R3选自氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、3
‑
至8
‑
元杂环基、芳基、杂芳基、CN、OR
b
、SR
b
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：式(I)中：A环选自芳基或杂芳基；B环选自芳基或杂芳基；C环选自C3‑8环烷基或4
‑
至12
‑
元杂环基；D选自化学键、
‑
C≡C
‑
、
‑
CR
a
＝CR
a
‑
、或C3‑6环状基团；E选自化学键、
‑
(CR
a
R
a
)
q
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR
b
‑
、C3‑6环状基团、或3
‑
至6
‑
元杂环状基团；F选自化学键、
‑
NR
b
‑
、
‑
O
‑
、或
‑
(CR
a
R
a
)
q
‑
；U选自化学键、
‑
NR
c
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR
c
C(O)R
c
‑
、
‑
NR
c
C(O)
‑
；上述各个R
a
各自独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基、OR
b
、CN、NR
b
R
b
；各个R
b
和R
c
各自独立地选自氢、C1‑4烷基、或C1‑4卤代烷基；或二个R
b
与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4
‑
至8
‑
元的环状结构，此环状结构可额外含有0
‑
1个任选自N、O、S的杂原子；R1选自氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3
‑
至8
‑
元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R
d
、或S(O)2R
d
；所述的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR
b
、SR
b
、NR
b
R
b
；或所述的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CR
e
R
e
；各个R
e
各自独立地选自氢、氟、或C1‑4烷基；所述R
e
中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR
b
、SR
b
、NR
b
R
b
、C(O)OR
b
；R
d
选自C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、3
‑
至8
‑
元杂环基、芳基、或杂芳基；R
b
的定义如上所述；各个R2各自独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、3
‑
至6
‑
元杂环基、CN、OR
b
、SR
b
、或NR
b
R
b
；R
b
的定义如上所述；R3选自氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、3
‑
至8
‑
元杂环基、芳基、杂芳基、CN、OR
b
、SR
b
、NR
b
R
b
、C(O)R
d
、C(O)OR
b
、C(O)NR
b
R
b
、C(O)N(OR
b
)R
b
、NR
b
C(O)R
d
、NR
b
S(O)2R
d
、S(O)2R
d
、S(O)(NR
b
)R
d
、S(O)R
d
、NR
b
S(O)2R
d
、S(O)2NR
b
R
b
、NR
b
S(O)2NR
b
R
b
、P(O)R
d
R
d
、或P(O)(NR
b
R
b
)R
d
；各个R
b
和R
d
的定义如上所述；或二个R
b
与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4
‑
至8
‑
元的环状结构，此环状结构可额外含有0
‑
1个任选自N、O、S的杂原子；或二个R
d
与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4
‑
至8
‑
元的环状结构，此环状结构可额外含有0
‑
1个任选自N、O、S的杂原子；各个R4各自独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、羟基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧
基、C2‑4烯基、C2‑4卤代烯基、C2‑4炔基、C2‑4卤代炔基、C3‑6环烷基、3
‑
至8
‑
元杂环基、C2‑4烯基
‑
O
‑
、C2‑4卤代烯基
‑
O
‑
、C2‑4炔基
‑
O
‑
、C2‑4卤代炔基
‑
O
‑
、C3‑6环烷基
‑
O
‑
、3
‑
至8
‑
元杂环基
‑
O
‑
、CN、SR
b
、NR
b
R
b
、C(O)R
d
、C(O)OR
b
、C(O)NR
b
R
b
；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR
b
、SR
b
、NR
b
R
b
；或所述的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CR
e
R
e
；各个R
e
各自独立地选自氢、氟、或C1‑4烷基；所述R
e
的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR
b
、SR
b
、NR
b
R
b
、C(O)OR
b
；各个R
b
和R
d
的定义如上所述；或R4和E中的R
a
与与其相连接的F和B一起共同形成任意取代的6
‑
至8
‑
元的环状结构；或R4和F中的R
b
与与其相连接的B环一起共同形成任意取代的6
‑
至8
‑
元的环状结构；R5选自氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、3
‑
至8
‑
元杂环基、CN、OR
b
、SR
b
、NR
b
R
b
、C(O)R
d
、C(O)OR
b
、C(O)NR
b
R
b
、C(O)NR
b
(OR
b
)、NR
b
C(O)R
d
、NR
b
S(O)2R
d
、S(O)2R
d
、S(O)(NR
b
)R
d
、S(O)R
d
、NR
b
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张汉承，王建设，贾薇，蔡聪聪，
申请(专利权)人：杭州英创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：