经取代的1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮抗菌剂制造技术

本发明专利技术是关于式I的抗菌化合物

Substituted 1,2- two hydrogen -3H- pyrrole [1,2-c] imidazole -3- ketone antibacterial agent

The invention is an antibacterial compound about I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的1，2-二氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮抗菌剂本专利技术是关于经取代的抗菌性1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物、含有其的医药组合物及此等化合物制备供治疗细菌感染用的药剂的用途。此等化合物为有效针对各种人类及兽医学病原体，尤其革兰氏阴性(Gram-negative)好氧及厌氧细菌的适用抗菌剂。本专利技术化合物可视情况连续或同时与一或多种可有效针对细菌感染的治疗剂组合使用。抗生素的密集使用对微生物施加选择性进化压力以产生基于基因的抵抗机制。现代医学及社会经济学行为藉由在(例如)人造关节中创造针对病原微生物的缓慢生长情形及藉由在(例如)免疫功能不全患者中支持长期宿主储集囊而使抗性发展的问题加重。在医院环境中，增加数目的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌属(Enterococcusspp.)、肠内菌科(Enterobacteriaceae)(诸如肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiellapneumoniae))、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)及绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的菌株(主要感染源)变得更具有耐药性且因此难以(若可能)治疗。此在革兰氏阴性生物体情况下尤其显著，此种情形正变得令人忧虑，因为已有数十年未批准新颖药剂且开发途径似乎匮乏。因此，存在对解决革兰氏阴性耐药性细菌，尤其第三代耐头胞菌素及耐卡巴盘尼姆(carbapenem)型肺炎克雷伯氏杆菌及耐多药物型绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌的新型抗菌化合物的重要医学需求。一种解决对已建立类别的抗生素的交叉抗性问题的方式为抑制新的重要目标。在此方面中，LpxC，其为脂多醣(革兰氏阴性细菌的外细胞膜的主要成分)的生物合成的必需酶，已受到一些关注且最近已公开若干与LpxC抑制剂相关的专利申请案。举例而言，WO2011/045703、WO2011/073845、WO2012/120397、WO2012/137094、WO2012/137099、WO2013/170165及WO2015/066413描述具有键结至单环芳基或杂芳环系统的N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺侧链的抗菌化合物。此外，WO2013/170165特别描述式(A0)的抗菌化合物其中A为经取代的烷基，其中至少一个取代基为羟基，或A为经取代的环烷基，其中至少一个取代基为羟基或羟基烷基；G为包含至少一个碳-碳双键或三键的基团及/或苯环；D表示选自以下的基团Q为O或NR，其中R为H或未经取代的(C1-C3)烷基；；R1及R2独立地选自由H及经取代或未经取代的(C1-C3)烷基组成的群，，或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成未经取代的(C3-C4)环烷基或未经取代的4元至6元杂环基；且R3是选自由氢、经取代或未经取代的(C1-C3)烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的杂芳基及经取代或未经取代的杂芳基烷基组成的群。在WO2015/036964中，我们已报告通式(A2)的抗菌性2H-吲唑衍生物其中R1为H或卤素；R2为(C3-C4)炔氧基或基团M；R3为H或卤素；M为如下所表示的基团MA及MB中的一者其中A为键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；R1A表示H或卤素；R2A表示H、烷氧基或卤素；R3A表示H、烷氧基、羟基烷氧基、硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、二烷氨基、羟基烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-(二烷氨基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基烷氧基、吗啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基烷基、氨基烷基、反2-羟基甲基-环丙-1-基或4-羟基四氢-2H-哌喃-4-基。在WO2015/091741中，我们已报告通式(A2)的抗菌性1H-吲唑衍生物其中X表示N或CH；R1表示H或卤素；R2表示(C3-C4)炔氧基或基团M；R3表示H或卤素；M为以下所表示的基团MA及MB中的一者其中A表示键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；R1A表示H或卤素；R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰胺基、1-羟基甲基-环丙-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且且R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟基甲基-环丙-1-基或反2-羟基甲基-环丙-1-基。在WO2015/132228中，我们已报告通式(A3)的抗菌性1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物其中R1为基团M；M为以下所表示的基团MA、MB及MC中的一者其中A为键、CH＝CH或C≡C；U为N或CH；V为N或CH；R1A为H或卤素；R2A为H、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3A为H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、二羟基(C3-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、2-羟基-1-氧乙基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、甲基磺酰氨基甲基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰胺基、(氨基甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨基甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙基-1-基、反2-羟基甲基-环丙-1-基、1-(羟基甲基)-环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基、(1-叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、4-氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、[1,2,3]三唑-2-基、3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代-咪唑啶-1-基、(1s,3r)-(1-羟基-3-(羟基甲基)环丁基)甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.11 EP PCT/EP2015/068450;2015.09.02 EP PCT/1.一种式I化合物其中M为以下所表示的基团MA、MB及MC中的一者且任一R1表示H及当M为MA时，R2表示SO3H、膦酰氧基甲基或以下所表示的基团L2A其中R2A表示(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C2-C4)烷基氨基]甲基、{(甲基)[(C2-C4)烷基]氨基}甲基、[二(C1-C4)烷基氨基](C2-C4)烷基、吗啉-4-基-(C1-C4)烷基、膦酰氧基(C1-C4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基或[2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基，或当M为MB或MC时，R2表示PO3H2、SO3H、膦酰氧基甲基或以下所表示的基团L2BC其中R2BC表示(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C1-C4)烷基氨基](C1-C4)烷基、吗啉-4-基-(C1-C4)烷基、膦酰氧基(C1-C4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基或[2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基，或R2表示H且R1表示PO3H2、SO3H、膦酰氧基甲基或以下所表示的基团L1其中R1A表示(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C1-C4)烷基氨基](C1-C4)烷基、吗啉-4-基-(C1-C4)烷基、膦酰氧基(C1-C4)烷基、膦酰氧基甲氧基、2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基或[2-(膦酰氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基；应理解，该分子始终使得其R2基团连接至其MA、MB及MC基团的氧原子；或此化合物的盐。2.如权利要求1所述的式I化合物，其为式ICE化合物其中M为以下所表示的基团MA、MB及MC中的一者且抑或R1表示H及当M为MA时，R2表示SO3H或以下所表示的基团L2A其中，R2A表示吗啉-4-基-(C1-C4)烷基或(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基，或当M为MB或MC时，R2表示PO3H2或以下所表示的基团L2BC其中，R2BC表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基，抑或R2表示H且R1表示PO3H2或以下所表示的基团L1其中R1A表示(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基；；应理解，该分子始终使得其R2基团连接至其MA、MB及MC基团的氧原子；或此化合物的盐。3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中M为该基团MA；或此化合物的盐。4.如权利要求3所述的式I化合物，其中R1表示H且R2表示PO3H2、SO3H或基团L2A，其中R2A表示吗啉-4-基-(C1-C4)烷基或(2-(膦酰氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基；或此化合物的盐。5.如权利要求3所述的式I化合物，其中R2表示H且R1表示PO3H2或基团L1，其中R1A表示2-(2-(膦酰氧基)苯基)乙基；；或此化合物的盐。6.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中M为该基团MB；或此化合物的盐。7.如权利要求6所述的式I化合物，其中R1表示H且R2表示PO3H2或基团L2BC，其中R2BC表示2-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯特凡·迪特尔姆，菲利普·潘乔德，格奥尔格·鲁艾迪，吉恩卢克·施佩克林，吉恩菲利普·苏瑞韦特，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH