一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯(化合物1)及其合成和应用。本发明专利技术还提供制备中间体。本发明专利技术提供的化合物1具有明显的静脉麻醉活性,静脉麻醉活性等同于阳性对照药瑞马唑仑对甲苯磺酸盐或者瑞马唑仑苯磺酸盐。此外化合物1在小鼠模型实验中可以明显降低，甚至克服了瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见的四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此可在制备静脉麻醉药物中的应用。化合物1的结构通式如下，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用
本专利技术属医药化工领域，涉及一种新的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和在制备静脉麻醉药物中的应用。
技术介绍
雷米马唑仑是一种新型的超短效全身镇静麻醉药，是一种水溶性BZ类衍生物，它对大脑皮质、边缘系统、中脑以及脑干脊髓中的BZ类受体具有很高的亲和力，能快速而短暂地作用于γ-氨基丁酸A(GABAA)受体的4个亚型，但雷米马唑仑对该受体α1亚型的亲和力更强，可促进GABA与受体的结合，Cl-通道开放频率增加，更多Cl-内流，导致神经细胞超极化，从而产生神经抑制效应。然后，经研究发现瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见有四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此期望研发出一种更加安全的，新型超短效镇静麻醉药，用于以下临床治疗方案中的静脉给药：操作镇静，全身麻醉和ICU镇静。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1，具有如下结构通式：其中R代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴等；R1代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴等；R2代表氮在2，3或者4位置的吡啶环；R3代表短碳链的各种烷基；HX代表任何可接受的药用无机酸和有机酸，优选对甲苯磺酸。在另一优选例中，R选自下组：卤素、硝基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。在另一优选例中，R1选自下组：卤素、硝基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。在另一优选例中，所述短碳链的各种烷基为C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、或类似基团。在另一优选例中，所述卤代的C1-C6烷基为一个或多个(如2或3个)卤素取代的C1-C6烷基。在另一优选例中，卤素选自下组：F、Cl、Br、I。在另一优选例中，所述卤代的C1-C6烷基为氟代的C1-C6烷基。在另一优选例中，所述卤代的C1-C6烷基优选为三氟甲基。在另一优选例中，所述C1-C6烷氧基为包括1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。在另一优选例中，R2为氮在2、3或4位置的吡啶环。在另一优选例中，R3为C1-C6烷基。在另一优选例中，HX为选自下组的药学上可接受的酸：无机酸、有机酸、氨基酸。在另一优选例中，所述无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸。在另一优选例中，所述有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸。在另一优选例中，所述有机酸选自下组：对甲苯磺酸、苯磺酸，优选为对甲苯磺酸。在另一优选例中，所述氨基酸包括(但并不限于)：瓜氨酸、鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸。在另一优选例中，所述氨基酸具有选自下组的构型：外消旋、D构型、L构型。在另一优选例中，R选自下组：卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基；R1选自下组：卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基；R2为氮在2、3或4位置的吡啶环；R3为C1-C6烷基；HX为选自下组的药学上可接受的酸：无机酸、有机酸、氨基酸。在另一优选例中，R和R1不同。在另一优选例中，R为F；R1为C1-C6烷基；R2为氮在2位置的吡啶环；R3为C1-C6烷基；HX为选自下组的药学上可接受的酸：无机酸、有机酸、氨基酸。在另一优选例中，R为C1-C6烷基；R1为F；R2为氮在3位置的吡啶环；R3为C1-C6烷基；HX为选自下组的药学上可接受的酸：无机酸、有机酸、氨基酸。在另一优选例中，所述化合物1选自下组：本专利技术还提供了一种2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶4，可作为合成1的中间体，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如上所述。本专利技术还提供了一种2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶盐6，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3、HX如上所述。本专利技术还提供了一种3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯7，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如上所述。本专利技术还提供了一种(R)-N-(3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇9，具有如下结构通式：其中R、R1、R2、R3如上所述。本专利技术还提供了一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物10，具有如下结构通式：其中，R选自下组：短碳链的各种烷基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴；R1选自下组：短碳链的各种烷基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴；R2为氮在2、3或者4位置的吡啶环；R3为短碳链的各种烷基。在另一优选例中，R选自下组：卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基。在另一优选例中，R1选自下组：卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基。在另一优选例中，所述短碳链的各种烷基为C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、或类似基团。在另一优选例中，所述卤代的C1-C6烷基为一个或多个(如2或3个)卤素取代的C1-C6烷基。在另一优选例中，卤素选自下组：F、Cl、Br、I。在另一优选例中，所述卤代的C1-C6烷基为氟代的C1-C6烷基。在另一优选例中，所述卤代的C1-C6烷基优选为三氟甲基。在另一优选例中，所述C1-C6烷氧基为包括1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。在另一优选例中，R2为氮在2、3或4位置的吡啶环。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1，其特征在于，所述化合物1的结构通式如下：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171228 CN 2017114545549一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1，其特征在于，所述化合物1的结构通式如下：



其中：
R选自下组：短碳链的各种烷基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴；
R
1选自下组：短碳链的各种烷基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴；

R
2为氮在2、3或者4位置的吡啶环；

R
3为短碳链的各种烷基；

HX代表任何可接受的药用无机酸和有机酸。


如权利要求1所述的化合物1，其特征在于，所述短碳链的各种烷基为C1-C6烷基。


如权利要求1所述的化合物1，其特征在于，R和R
1不同。



如权利要求1所述的化合物1，其特征在于，R为F；R
1为C1-C6烷基；R
2为氮在2位置的吡啶环；

R
3为C1-C6烷基。



如权利要求1所述的化合物1，其特征在于，R为C1-C6烷基；R
1为F；R
2为氮在3位置的吡啶环；

R
3为C1-C6烷基。



如权利要求1所述的化合物1，其特征在于，所述化合物1选自下组：








一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物10，其特征在于，具有如下结构通式：



其中，R选自下组：短碳链的各种烷基、三氟甲基、甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：漆又毛，
申请(专利权)人：杭州奥默医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33