三环衍生化合物、其制备方法、和含有其的药物组合物技术

本发明专利技术涉及新的三环衍生化合物，更特别涉及三环衍生化合物、其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，它们具有优异的抗PARP‑1、端锚聚合酶‑1或端锚聚合酶‑2活性。本发明专利技术的三环衍生化合物、其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐具有针对PARP‑1、端锚聚合酶‑1或端锚聚合酶‑2的抑制活性，因此能够有效用于预防或治疗神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病、炎症疾病、骨质疏松症或癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三环衍生化合物、其制备方法、和含有其的药物组合物
本专利技术涉及具有优异的针对聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制活性的三环衍生化合物，并且更具体涉及具有优异的针对PARP-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2的抑制活性的三环衍生化合物，其制备方法和含有其的药物组合物。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族由约17种蛋白组成，包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、PARP-4(vPARP)、PARP-5(端锚聚合酶-1、端锚聚合酶-2)、PARP-7、PARP-10等[CurrPharmDes.,13(9),933-962,2007]。这些蛋白显示出在它们的催化结构域有一定水平的同源性，但是它们的细胞功能不同[BioEssays.,26(8),882-893,2004]。在PARP-1和PARP-2具有的许多功能中，其主要作用是通过ADP-核糖基化促进DNA修复，从而协调许多DNA修复蛋白。PARP的激活由暴露于辐射、氧自由基、或一氧化氮(NO)等之后的DNA单链断裂诱导。DNA损伤导致修复DNA单链断裂的PARP活化，因此PARP可促成在癌症治疗中各种类型可能发生的抗性。特别地，报道了PARP抑制剂对于DNA双链修复因子如BRCA-1和BRCA-2缺陷的肿瘤的特异性杀伤是有用的，因此已经开发为针对各种类型的癌症的患者特异性抗癌剂，所述癌症包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等，这些癌症在DNA双链损伤修复因子中具有异常[Nature,434,913-916,2005；CancerBiology&Therapy,4,934-936,2005]。另外，已知PARP抑制剂联合给药时可增强用于常规抗癌疗法的抗癌药物的功效[PharmacologicalResearch,52,25-33,2005；MolCancerTher,2,371-382,2003；ClinCancerRes,6,2860-2867,2000]。增强PARP抑制剂功效的抗癌药物包括铂化合物(顺铂和卡铂)、拓扑异构酶抑制剂(伊立替康和拓扑替康)和替莫唑胺等。此外，已知抑制PARP增强对脑损伤的抵抗力。当发生脑梗塞并且脑血管堵塞时，脑血管中的氧气缺乏，此时大量的谷氨酸释放并过度活化谷氨酸受体产生过量的损伤DNA的活性氧。认为由脑梗塞中DNA损伤引起的PARP激活迅速消耗过量的NAD+，以耗尽脑细胞的能量，造成缺血性脑损伤[CerebBloodFlowMetab.,17(11),1143-1151,1997]。PARP抑制剂不仅可以用于治疗缺血性脑损伤，而且还可以治疗各种神经疾病和心血管疾病，包括癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、精神分裂症、慢性或急性疼痛、缺血性脑损伤、缺氧后的神经元损失、创伤和神经损伤。此外，PARP抑制剂抑制巨噬细胞中的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、内皮细胞中的P-选择素和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的产生。这种活性成为了PARP抑制剂表现出的强效抗炎作用的基础。另外，PARP的抑制可以通过阻止中性粒细胞易位和渗透到受损组织中来减少坏死。因此，PARP抑制剂也可用于炎症症状。近年来，已提出PARP抑制剂用于治疗糖尿病性神经病的治疗潜力[Diabetes.54(12),3435-3441,2005]。同时，已知端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2(也称为PARP-5)涉及Wnt/β-连环蛋白信号传导途径、DNA修复过程和与细胞周期高度相关的有丝分裂[BiochimicaetBiophysicaActa,1846,201-205,2014]。此外，端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2充当端粒长度的正向调节剂，ADP-核糖基化TRF-1从而进行端粒酶介导的端粒延长。因此抑制端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2可抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路、DNA修复过程和端粒延长，从而通过不同于PARP-1的机制表现出抗癌作用[NatureReviewsDrugDiscovery,11,923-936,2012]。因此，本专利技术人已经合成了作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)-1抑制剂或端锚聚合酶抑制剂的三环衍生化合物，其可用于治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性引起的各种疾病，并且发现该化合物针对PARP-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2表现出优异的活性，从而完成本专利技术。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供针对PARP-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2具有优异的抑制活性的三环衍生化合物及其制备方法。本专利技术的另一目的在于提供一种包含三环衍生化合物为有效成分的用于预防或治疗由PARP-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的各种疾病的药物组合物。本专利技术的又一目的是提供三环衍生化合物在制备用于预防或治疗由PARP-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的各种疾病的药物中的用途。本专利技术的再一目的是提供一种预防或治疗由PARP-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的疾病的方法，该方法包括给药三环衍生化合物。技术方案在本专利技术中，合成了三环衍生化合物，并且已经发现所述衍生化合物抑制PARP-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性，因此对治疗由PARP-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2活性引起的各种疾病有显著效果，并且具有体内稳定性。三环衍生化合物本专利技术提供了由下式1表示的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐：[式1]其中L是-CH2-或-C(＝O)-；R1是H、卤原子、或C1-C3烷氧基；R2和R3各自独立为H或C1-C3烷基，或R2和R3可相互连接成环；环A是芳基或含有1至3个杂原子的杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可相互独立地是未取代的，或其一个或多个H原子可被选自卤原子、-CN、-CF3、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-CH2-OR4、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4、-S(＝O)2-R4、-NH-C(＝O)-R4、-NO2、-NR4R5和-C(＝O)-NR6R7的取代基取代；R4、R5和R6各自独立为H或C1-C3烷基；并且R7是C1-C3烷基或C3-C7环烷基。在本专利技术中，所述卤原子优选选自F、Cl和Br，但不限于此。在本专利技术的一个实施方案中，L可为-CH2-或-C(＝O)-；R1可为H、卤原子或C1-C3烷氧基；R2和R3可各自独立为H或C1-C3烷基，或R2和R3可相互连接成环；环A可为芳基或含有1至3个杂原子的杂芳基，其中所述芳基的一个或多个H原子可被选自由卤原子、-CN、-CF3、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C(＝O)-R4、-NH-C(＝O)-R4、-NO2和-C(＝O)-NR6R7组成的组的取代基取代，并且所述杂芳基可以是未取代的，或所述杂芳基的一个或多个H原子可被选自由卤原子、-CN、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-CH2-OR4、-C(＝O)-OR4、-S(＝O)2-R4和-C(＝O)-NR6R7组成的组的取代基取代；R4可为C1-C3烷基；R6可为H；并且R7可为C1-C3烷基或C3-C7环烷基。在本专利技术的另一实施方式中，L可为-CH2-或-C(＝O)-；R1可为H或卤原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式1表示的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐：[式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.09 KR 10-2015-00810211.一种由下式1表示的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐：[式1]其中L是-CH2-或-C(＝O)-；R1是H、卤原子，或C1-C3烷氧基；R2和R3各自独立为H或C1-C3烷基，或R2和R3相互连接成环；环A是芳基或含有1至3个杂原子的杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地是未取代的，或其一个或多个H原子各自独立被选自卤原子、-CN、-CF3、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-CH2-OR4、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4、-S(＝O)2-R4、-NH-C(＝O)-R4、-NO2、-NR4R5和-C(＝O)-NR6R7的取代基取代；R4、R5和R6各自独立为H或C1-C3烷基；并且R7是C1-C3烷基或C3-C7环烷基。2.如权利要求1所述的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，其中L是-CH2-或-C(＝O)-；R1是H、卤原子或C1-C3烷氧基；R2和R3各自独立为H或C1-C3烷基，或R2和R3相互连接成环；环A是芳基或含有1至3个杂原子的杂芳基，其中所述芳基的一个或多个H原子被选自由卤原子、-CN、-CF3、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C(＝O)-R4、-NH-C(＝O)-R4、-NO2和-C(＝O)-NR6R7组成的组的取代基取代，并且所述杂芳基是未取代的，或所述杂芳基的一个或多个H原子被选自由卤原子、-CN、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-CH2-OR4、-C(＝O)-OR4、-S(＝O)2-R4和-C(＝O)-NR6R7组成的组的取代基取代；R4是C1-C3烷基；R6是H；并且R7是C1-C3烷基或C3-C7环烷基。3.如权利要求2所述的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，其中L是-CH2-或-C(＝O)-；R1是H或卤原子；R2和R3各自独立为H或C1-C3烷基，或R2和R3相互连接成环；环A是芳基或含有1至3个杂原子的杂芳基，其中所述芳基的一个或多个H原子被选自由卤原子、-CN、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C(＝O)-R4、-NO2和-C(＝O)-NR6R7组成的组的取代基取代，并且所述杂芳基是未取代的，或所述杂芳基的一个或多个H原子被选自由卤原子、-CN、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C(＝O)-OR4、-S(＝O)2-R4和-C(＝O)-NR6R7组成的组的取代基取代；R4是C1-C3烷基；R6是H；并且R7是C1-C3烷基或C3-C7环烷基。4.如权利要求1所述的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立为H或C1-C3烷基。5.如权利要求4所述的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，其中环A被一个或多个取代基取代。6.如权利要求1所述的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3相互连接成环。7.如权利要求1所述的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，其中所述芳基是苯环，并且所述杂芳基是单环或双环。8.如权利要求7所述的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，其中，所述单环是选自由吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、噻唑、噻二唑、噁唑和噁二唑组成的组的环。9.如权利要求7所述的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，其中，所述双环是是选自由吲哚、吲唑、环戊二烯并吡啶、二氢环戊二烯并吡啶、呋喃并吡啶、二氢呋喃并吡啶、噁唑并吡啶、苯并噁唑和苯并异噁唑组成的组的环。10.如权利要求1所述的三环衍生化合物，其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是以下化合物中的任一种：1)8-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；2)8-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；3)10-乙氧基-8-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；4)10-乙氧基-8-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；5)10-乙氧基-8-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；6)10-乙氧基-8-{[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；7)10-乙氧基-8-{[4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；8)10-乙氧基-8-{[4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；9)10-乙氧基-8-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；10)8-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；11)10-乙氧基-8-{[4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；12)8-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；13)8-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；14)8-{[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；15)8-{[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；16)8-{[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；17)10-乙氧基-8-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；18)6-{4-{(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-甲基烟酰胺；19)6-{4-{(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-乙基烟酰胺；20)N-环丙基-6-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酰胺；21)8-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；22)8-{[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基}-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；23)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；24)3-氟-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；25)3-氯-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；26)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-甲基苄腈；27)10-乙氧基-8-{[4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；28)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-3,5-二氟苄腈；29)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氟苄腈；30)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-乙基苯甲酰胺；31)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；32)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-乙基-2-氟苯甲酰胺；33)3-氯-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-乙基苯甲酰胺；34)3-氯-N-环丙基-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；35)3-氯-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-甲基苯甲酰胺；36)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-N,3-二甲基苯甲酰胺；37)4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-乙基-3-甲基苯甲酰胺；38)N-环丙基-4-{4-[(10-乙氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-甲基苯甲酰胺；39)10-甲氧基-8-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；40)10-甲氧基-8-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；41)8-{[4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；42)4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；43)8-{[4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；44)4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-甲基苄腈；45)3-氟-4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；46)3,5-二氟-4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；47)2-氟-4-{4-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；48)8-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；49)8-{[4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；50)3-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；51)3-氯-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；52)3-溴-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；53)3-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；54)3-甲氧基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；55)8-({4-[4-(二乙基氨基)-2-氟苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5-(6H)-酮；56)3-乙酰基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；57)4-氟-2-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；58)3,5-二氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；59)8-{[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；60)2-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；61)2-氯-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；62)4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈；63)2-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；64)N-乙基-3-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；65)N-环丙基-3-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；66)3-氟-N-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；67)N-乙基-3-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；68)N-(3-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯基)丙酰胺；69)N-环丙基-3-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；70)3-氯-N-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；71)3-氯-N-乙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；72)3-氯-N-环丙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；73)3-溴-N-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；74)3-溴-N-乙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；75)3-溴-N-环丙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；76)2-氟-N-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；77)N-乙基-2-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；78)N-环丙基-2-氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；79)N-乙基-2-氟-N-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；80)2-氯-N-甲基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；81)2-氯-N-乙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；82)2-氯-N-环丙基-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；83)2-氯-5-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酸乙酯；84)N-乙基-3,5-二氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；85)N-环丙基-3,5-二氟-4-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；86)8-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；87)8-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；88)8-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；89)6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟腈；90)8-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；91)8-{[4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；92)8-{[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；93)8-{[4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；94)8-{[4-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；95)N-甲基-6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酰胺；96)N-乙基-6-{4-[(5-氧代-1,2,3,4,5...

【专利技术属性】
技术研发人员：李贤浩，千广宇，赵宝瑛，金恩善，张恩诚，吴泂赞，金政民，朴智善，李汉昌，
申请(专利权)人：第一药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR