与对CRTH2受体拮抗剂的反应有关的遗传标记制造技术

本发明专利技术提供了与对CRTH2受体拮抗剂的有益反应有关的人染色体1上的遗传标记。这些CRTH2受体拮抗剂反应标记尤其可用于鉴定最可能受益于用CRTH2受体拮抗剂组合物和药物产品治疗的患者、治疗患有容许用CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病的患者的方法以及在为这种患者选择最合适的疗法的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与对CRTH2受体拮抗剂的反应有关的遗传标记
本专利技术涉及预测对利用CRTH2受体拮抗剂的疗法的有益反应的人染色体1上的遗传标记。
技术介绍
本部分或本申请的任何部分中的任何出版物的确定不是承认这种出版物是本专利技术的现有技术。哮喘是一种伴随显著的发病率和死亡率的非常普遍的疾病，并且是造成直接和间接的高卫生保健支出的原因。世界卫生组织（WHO）目前的数据估计全世界哮喘流行程度为3亿个体，预计截止2025年这一数字将增至4亿。据估计，大约有1500万伤残调整生命年是哮喘丧失的，且250例死亡中有一例是由于哮喘。MasoliM等，关于全球哮喘防治创议（GINA）计划，Allergy2004；59：469-78。这种高疾病负担部分是由于标准疗法未良好控制的患者所致。BatemanED等，AmJRespirCritCareMed2004；170：836-44。此外，对标准的吸入器疗法的顺应性相对较低。据估计，开始联合和同时吸入疗法的患者中，分别有44.2％和51.5％的患者在第一年没有更新其初始处方。MarceauC等，J.AllergyClinImmunol2006；118：574-81。吸入器的备择选择包括口服剂，如孟鲁司特和弃白通，以及甲基黄嘌呤类如氨茶碱；然而，这些试剂被认为比吸入剂较不有效。因此，需要新的、良好耐受的口服疗法，其单独或与可用疗法组合，可有效治疗哮喘。Th2细胞上的化学引诱物受体同源分子（CRTH2）是在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞上表达的前列腺素D2（PGD2）的G蛋白偶联受体。在体外，PGD2和一些它的CRTH2选择性代谢物可通过1）刺激表面蛋白CD11b的表达，所述表面蛋白有利于细胞黏附到血管壁以及细胞从血液循环向发炎组织移行和2）刺激细胞移动到炎症部位（趋化性）来募集和激活这些白细胞。CRTH2活化还导致Th2细胞因子释放的刺激，例如来自TH2细胞的IL-13，以及嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞脱粒的刺激。现有的临床前和临床数据提示，PGD2/CRTH2途径对于成为哮喘的原因之一的关键促炎白细胞的募集和活化是十分重要的。ShichijoM，ArimuraA，HiranoY等，ClinExpAllergy2009年9月；39（9）：1404-14；LukacsNW，BerlinAA，Franz-BaconK等，AmJPhysiolLunchCellMolPhysiol2008：295：L767-79；UllerL，MathiesenJM，AlenmyrL等，RespirRes2007；8：16I。在人类中，导致增加的CRTH2mRNA稳定性的CRTH2遗传多态性与两个独立群体中的哮喘显著有关。HuangJ-L,GaoP-S,MathiasRA,YaoT-C,ChenL-C,KuoM-L等，HumMolGenet2004；13（21）：2691-7。据报道，双重TP/CRTH2拮抗剂雷马曲班（Ramatroban）在变应性鼻炎中表现出一定程度的功效，并在日本被商品化。IshizukaT，MatsuiT，OkamotoY等，CardiovascDrugRev2004；22:71-90。此外，最近在患有嗜酸性粒细胞性重症哮喘的患者群体中进行的IIa期临床研究显示在用CRTH2拮抗剂fevipiprant治疗的患者中痰嗜酸性粒细胞的减少。EuropeanMedicalJournalRespir.2014；2:50-57。总之，这些发现与CRTH2抑制在治疗哮喘中潜在的重要作用是一致的。CRTH2受体拮抗剂的治疗效果在患有哮喘的患者中可以广泛变化。为了更好地靶向可能对CRTH2受体反应更好的患者，并由此提供更好且更具成本效益的哮喘治疗，需要一种鉴定最可能通过用CRTH2受体拮抗剂治疗获益的患者的方式。本专利技术设法了解并解决了这种需要。
技术实现思路
本专利技术基于以下发现：诸如人类染色体1上的单核苷酸多态性（SNP）的遗传多态性与患有与CRTH2受体功能有关病症的患者中对用CRTH2受体拮抗剂治疗的反应显著有关。与对CRTH2受体拮抗剂疗法的反应有关的遗传多态性在本文中被称为“CRTH2拮抗剂反应标记”。这些遗传多态性之一是SNP，其是C/T多态性，在NCBISNP数据库中被鉴定为rs12748961。C等位基因的存在与较好的治疗反应有关，其中C/C或C/T基因型与哮喘患者一秒内的用力呼气量（FEV1）中4.5-倍的较好改善有关。尽管C等位基因是高加索人中的次要等位基因，但由于其在亚洲血统人口中以比总体人口高得多的频率存在，所以rs12748961多态性可指导医疗专业人员、卫生当局和医疗保险提供者选择可能受益于CRTH2受体拮抗剂疗法的合适哮喘患者群体。本专利技术人还鉴定了染色体1上的其它遗传多态性与对CRTH2受体拮抗剂的有益反应（例如，哮喘患者中FEV1得分改善）的关联。与对CRTH2受体拮抗剂疗法的有益反应有关的遗传多态性描述于下表1中，其中PS指根据SNPNCBI数据库的多态性位点，而第二列中的“-”表明该变体代表缺失或插入变体。表1.CRTH2拮抗剂反应标记*NCBI数据库表明rs3747972和rs1891091是反向链的RefSNP等位基因。在表1中，作为列2中的条目的“-”的标示表明变体是缺失或插入变体。例如，在rs67625805中，备择等位基因代表相应位置上的T核苷酸的缺失。作为另一个实例，在rs71970505中，在一个等位基因中不存在11个残基的核苷酸区段，而在备择等位基因中，核苷酸区段ATGCAGACTGT存在于核苷酸序列的对应位置。本文的专利技术人预期就表1中至少一种或多种CRTH2拮抗剂反应标记的存在测试个体将可用于多种药物遗传学产品和方法，其涉及对容许用CRTH2受体拮抗剂治疗的病症鉴定最有可能对CRTH2受体拮抗剂疗法反应的受试者，以及用于帮助医生决定是否向患有哮喘的患者开CRTH2受体拮抗剂处方。例如，专利技术人预期就rs12748961SNP的C等位基因的至少一个拷贝的存在测试受试者将可用于这样的产品和方法以及帮助这样的医生。因此，在实施方案1中，本专利技术提供了治疗患有容许用CRTH2受体拮抗剂治疗的病症的患者的方法，包括：向患者施用治疗有效量的CRTH2受体拮抗剂，其中所述患者在施用CRTH2受体拮抗剂之前已对选自选自上表1的CRTH2受体拮抗剂标记的较好反应等位基因的至少一个拷贝测试为阳性。在实施方案1的第一方面，所述患者在施用CRTH2受体拮抗剂之前已对rs12748961SNP的C等位基因的至少一个拷贝测试为阳性。在实施方案1的第二方面，所述患者在施用CRTH2受体拮抗剂之前已对rs12118655SNP的G等位基因的至少一个拷贝测试为阳性。在实施方案1的第三方面，所述患者在施用CRTH2受体拮抗剂之前已对rs6679073SNP的A等位基因的至少一个拷贝测试为阳性。在实施方案1的第四方面，所述患者在施用CRTH2受体拮抗剂之前已对rs12564209SNP的G等位基因的至少一个拷贝测试为阳性。在实施方案1的第五方面，所述患者在施用CRTH2受体拮抗剂之前已对rs3805SNP的G等位基因的至少一个拷贝测试为阳性。在实施方案1的第六方面，所述患者在施用C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有容许用CRTH2受体拮抗剂治疗的病症的患者的方法，包含：向所述患者施用治疗有效量的CRTH2受体拮抗剂，其中所述患者在施用CRTH2受体拮抗剂之前已对选自下表的CRTH2受体拮抗剂标记的较好反应等位基因的至少一个拷贝测试为阳性

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.23 US 62/1961281.一种治疗患有容许用CRTH2受体拮抗剂治疗的病症的患者的方法，包含：向所述患者施用治疗有效量的CRTH2受体拮抗剂，其中所述患者在施用CRTH2受体拮抗剂之前已对选自下表的CRTH2受体拮抗剂标记的较好反应等位基因的至少一个拷贝测试为阳性。2.权利要求1的方法，其中所述CRTH2受体拮抗剂反应标记是rs12748961SNP，并且所述患者在施用CRTH2受体拮抗剂之前已对rs12748961SNP的C等位基因的至少一个拷贝测试为阳性。3.一种诊断容许用CRTH2受体拮抗剂治疗的患者并治疗哮喘的方法，所述方法包含：（a）从人类患者获得生物样品；（b）检测所述生物样品中是否存在下表中至少一种CRTH2受体拮抗剂标记的较好反应等位基因；（c）当检测到所述生物样品中存在较好反应等位基因时，诊断患者为容许用CRTH2受体拮抗剂治疗的；和（d）向诊断的患者施用治疗有效量的CRTH2受体拮抗剂。4.权利要求3的方法，其中步骤（d）还包括向所述患者施用白三烯受体拮抗剂。5.权利要求3的方法，其中在步骤（b）中，检测CRTH2受体拮抗剂反应标记rs12748961SNP的C等位基因，并且在步骤（c）中，当检测到rs12748961SNP的C等位基因时，将患者诊断为容许用CRTH2受体拮抗剂治疗。6.权利要求3、4或5的方法，其中在步骤（d）中，对所诊断的患者施用有效量的CRTH2受体拮抗剂{(7R)-4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸，且白三烯受体拮抗剂是孟鲁司特。7.药物产品，其包含药物组合物和处方信息，其中所述药物组合物包含CRTH2受体拮抗剂，并且所述处方信息包括药物遗传学适应症，其中所述药物遗传学适应症包括对选自下表中的CRTH2受体拮抗剂标记的较好反应等位基因的至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJ奥皮特克，PH黄，J麦克尔威，DV梅罗特拉，S格林伯格，Z郭，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US