二环化合物制造技术

本发明专利技术题为“二环化合物”。本文公开了含氮二环化合物，以及使用本文所述的化合物中的一种或多种改善和/或治疗本文所述的癌症的药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二环化合物以引用方式并入任何优先权申请确定国外或本国优先权声明的任何和所有申请(例如，在与本申请一起提交的申请数据表或请求中)均根据37CFR1.57以及规则4.18和20.6据此以引用方式并入。
技术介绍

本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地讲，本文公开了EGFR抑制剂化合物连同药物组合物及其合成方法。本文还公开了使用本文所述的化合物中的一种或多种改善和/或治疗癌症的方法。背景描述已在多种癌症中鉴定出EGFR基因的过表达，包括头颈癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌。除过表达之外，在一部分非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤中也检测到EGFR活化突变。大多数对第一代和第二代EGFR抑制剂反应良好的患者最终产生对这些抑制剂的抗性。最常见的抗性机制是EGFR基因中的苏氨酸到甲硫氨酸的获得性守门员突变(T790M)。EGFR过表达或活化以及获得性EGFRT790M突变在人癌症中被观察到，并且与癌细胞的高增殖速率和耐药性相关联。
技术实现思路
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的一些实施方案涉及用于改善和/或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括向患有本文所述的癌症的受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于改善和/或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的其它实施方案涉及用于改善和/或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的一些实施方案涉及用于抑制恶性生长或肿瘤的复制的方法，该方法可包括使所述生长或肿瘤与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触，其中所述恶性生长或肿瘤由本文所述的癌症引起。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于抑制恶性生长或肿瘤的复制的药物中的用途，其中所述恶性生长或肿瘤由本文所述的癌症引起。本文所述的其它实施方案涉及用于抑制恶性生长或肿瘤的复制的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其中所述恶性生长或肿瘤由本文所述的癌症引起。本文所述的一些实施方案涉及用于改善和/或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括针对患有本文所述的癌症的受试者，使恶性生长或肿瘤与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于改善或治疗本文所述的癌症的药物中的用途，所述改善或治疗可包括接触恶性生长或肿瘤，其中所述恶性生长或肿瘤由本文所述的癌症引起。本文所述的其它实施方案涉及用于改善或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，所述改善或治疗可包括接触恶性生长或肿瘤，其中所述恶性生长或肿瘤由本文所述的癌症引起。本文所述的一些实施方案涉及用于抑制EGFR的活性(例如，利用获得性EGFRT790M突变或野生型EGFR抑制EGFR的活性，并且其中EGFR被过表达或活化)的方法，该方法可包括为包含来自本文所述的癌症的癌细胞的样品提供有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于抑制EGFR的活性(例如，利用获得性EGFRT790M突变或野生型EGFR抑制EGFR的活性，并且其中EGFR被过表达或活化)的药物中的用途。本文所述的其它实施方案涉及用于抑制EGFR的活性(例如，利用获得性EGFRT790M突变或野生型EGFR抑制EGFR的活性，并且其中EGFR被过表达或活化)的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的一些实施方案涉及使用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物改善或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括抑制EGFR的活性(例如，利用获得性EGFRT790M突变或野生型EGFR抑制EGFR的活性，并且其中EGFR被过表达或活化)。本文所述的其它实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于通过抑制EGFR的活性(例如，利用获得性EGFRT790M突变或野生型EGFR抑制EGFR的活性，并且其中EGFR被过表达或活化)来改善或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的其它实施方案涉及用于通过抑制EGFR的活性(例如，利用获得性EGFRT790M突变或野生型EGFR抑制EGFR的活性，并且其中EGFR被过表达或活化)来改善或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。具体实施方式在癌症的治疗中，EGFR的抑制可具有治疗效果。已证实，EGFR可以突变并活化，从而促使肿瘤生长。表皮生长因子受体(EGFR)具有细胞外配体结合结构域、跨膜部分、以及细胞内酪氨酸激酶和调节结构域。在结合特异性配体后，EGFR经历构象变化，并且细胞内结构域发生磷酸化，导致调控细胞增殖的下游信号转导。EGFR的组成型活化导致细胞内通路活性增加，最终导致细胞增殖、血管生成、侵袭和/或转移。已在多种癌症中鉴定出EGFR基因的过表达，包括头颈癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌。在非小细胞肺癌中，测得EGFR过表达的频率为40本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.12 US 62/160,4131.一种式(I)的化合物：其中：环Z选自：每个独立地为单键或双键；Y1为C或N；其中Y2为N，Y1和Y2之间的为单键，Y1为C，连接至Y4的-----键为双键，并且Y4为O；或者其中Y2为C，Y1和Y2之间的为双键，Y1为N，-----键不存在，并且Y4不存在；或者其中Y2为C，Y1和Y2之间的为双键，Y1为C，连接至Y4的-----键为单键，并且Y4选自氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的单取代胺和任选取代的二取代胺；Y3为CR1A或N；Y5为C或N；其中Y6为N，Y5和Y6之间的为单键，Y5为C，连接至Y8的-----键为双键，并且Y8为O；或者其中Y6为C，Y5和Y6之间的为双键，Y5为N，-----键不存在，并且Y8不存在；或者其中Y6为C，Y5和Y6之间的为双键，Y5为C，连接至Y8的-----键为单键，并且Y8选自氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的单取代胺和任选取代的二取代胺；Y7为CR1B或N；R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2选自取代的C4-C10环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环基，并且其中R2被活化烯基取代；R3和R4独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的单取代氧硫基、任选取代的单取代胺和任选取代的二取代胺；R1A和R1B独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的单取代胺和任选取代的二取代胺；Z1为O、S或NH；Z2为(CR2AR2B)n；R2A和R2B独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基和任选取代的C1-4卤代烷基；m为0或1；并且n为0、1、2或3；前提条件是，当环Z为时，则R4不可为未取代的C1-4烷基、被羟基取代的C1-4烷基、未取代的C3-C4环烷基或被未取代的C1-4烷基取代的C3-C4环烷基；并且前提条件是，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不可选自：2.根据权利要求1所述的化合物，其中环Z为3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y2为N，Y1和Y2之间的为单键，Y1为C，连接至Y4的-----键为双键，并且Y4为O。4.根据权利要求2所述的化合物，其中Y2为C，Y1和Y2之间的为双键，Y1为N，-----键不存在，并且Y4不存在。5.根据权利要求2所述的化合物，其中Y2为C，Y1和Y2之间的为双键，Y1为C，连接至Y4的-----键为单键，并且Y4选自氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的单取代胺和任选取代的二取代胺。6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中Y3为CR1A。7.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中Y3为N。8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中R3为氢。9.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中R3为卤素。10.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的C1-4烷基。11.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的C3-C10环烷基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中R3为任选取代的单环C3-C6环烷基。13.根据权利要求11所述的化合物，其中R3为任选取代的二环C5-C10环烷基。14.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的烷氧基。15.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的单取代氧硫基。16.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的单取代胺。17.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的二取代胺。18.根据权利要求1所述的化合物，其中环Z为19.根据权利要求18所述的化合物，其中Y6为N，Y5和Y6之间的为单键，Y5为C，连接至Y8的-----键为双键，并且Y8为O。20.根据权利要求18所述的化合物，其中Y6为C，Y5和Y6之间的为双键，Y5为N，-----键不存在，并且Y8不存在。21.根据权利要求18所述的化合物，其中Y6为C，Y5和Y6之间的为双键，Y5为C，连接至Y8的-----键为单键，并且Y8选自氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的单取代胺和任选取代的二取代胺。22.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，其中Y7为CR1B。23.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，其中Y7为N。24.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中R4为氢。25.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中R4为卤素。26.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的C1-4烷基。27.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的C3-C10环烷基。28.根据权利要求27所述的化合物，其中R4为任选取代的单环C3-C6环烷基。29.根据权利要求27所述的化合物，其中R4为任选取代的二环C5-C10环烷基。30.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的烷氧基。31.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的单取代氧硫基。32.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的单取代胺。33.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的二取代胺。34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的芳基。35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述任选取代的芳基为任选取代的苯基。36.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的杂芳基。37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基选自任选取代的吡唑、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的咪唑、任选取代的噻唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噁唑和任选取代的三唑。38.根据权利要求34至37中任一项所述的化合物，其中所述R1取代基被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文·杜安·邦克，萨尼·亚伯拉罕，查德·丹尼尔·霍普金斯，约瑟夫·罗伯特·平奇曼，黄琴华，黛博·海伦·斯利，
申请(专利权)人：卡利拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US