高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供一种高血压药阿利克仑（Ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）主要中间体－（２Ｒ）－３－甲基－２－［４－甲氧基－３－（３－甲氧基丙氧基）苄基］－１－丁醇的新合成方法。该方法先以３－羟基－４－甲氧基苯甲醛为原料，用３－甲氧基溴丙烷醚化（摩尔比为１∶１－１．２）；再与异戊醛缩合（摩尔比为１∶１－１．３）；缩合产物催化加氢；然后经拆分得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物。该方法所用的原料及试剂易得，价格较低，合成的步骤很短，仅需三步就制得了阿利克仑主要中间体的外消旋体；在用酶法进行外消旋体拆分，即得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物－（２Ｒ）－３－甲基－２－［４－甲氧基－３－（３－甲氧基丙氧基）苄基］－１－丁醇。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高血压药阿利克仑主要中间体以及新合成方法。
技术介绍
阿利克仑(Aliskiren， CAS: 173334-57-1)系一新分子实体，是美国FDA 批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。据预测，至 2015年阿利克仑销售额将达21亿美元。阿利克仑片(商品名Tekturna):剂型薄膜包衣片；150， 300mg:研制 公司诺华公司；批准上市时间2007-03-06;适应证用于高血压的治疗， 可以单独使用或与其他抗高血压药物联合使用。阿利克仑的中文化学名称为(aS， YS， SS， ") _ S -氨基-氮-(3-氨基 -2， 2-二甲基-3-氧丙基)-Y -羟基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-a ， ； -二 (l-甲基乙基)苯辛酰胺;英文化学名称为(ciS， YS， SS， 6S)-S- amino -N-(3-amino-2，2-dimethyl-3- oxopropyl) - Y-hydroxy-4- methoxy-3-(3-methoxypropoxy)- a ， ; -bis(l-methylethyl)benzeneoctanamide阿利克仑作用机制可直接抑制肾素分泌，从而阻止血管紧张素原向AngI 的转化，并抑制RAAS系统的负反馈作用。临床研究表明服药后患者血液肾 素活性降低约50% 80%，且无剂量依赖性；临床单独使用2周后，85% 90%的患者血压有明显下降。动态血压监控显示，在给药间隔期血压仍能够 得到很好的控制，平均日间血压与平均夜间活动血压的比值为O. 6-0. 9。Aliskiren可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐回复到基线水平， 因此突然中断给药不会引起血压的快速反弹。Aliskiren与其他抗高血压药物 (如氢氯噻嗪和缬沙坦)联合给药，降压效果均优于分别单独给药。因为Aliskiren有着很好的治疗高血压的临床效果，目前备受各大制药公司与研究单位的瞩目。人们对它的合成方法与工艺展开了很多研究。关于阿 利克仑(Aliskiren)主要中间体(2R)-3-甲基-2-+丁醇，(2R)-3-methyl-2--1-butanol的合成，从专利和文献中总结目前有下面三条合成路线。 合成路线1 、 Helvetica Chimica Acta-Vol.86(2003),P2848-2870Tetrahedron Letters 46 (2005) 6337 - 6340中国专利技术专利CN101016253A合成路线2、 Organic Process Research & Development 2007， 11' 585-591i合成路线3、 2000年，Sandham等人报道了以下路线:但是，上述合成路线均存在一定的不足:合成路线l:采用一个手性诱导剂，步骤繁琐，成本较高。合成路线2:需要采用含手性膦配体的铑催化剂，该催化剂制备困难，ee仅为90-95%，并且原料l难于直接买到，还需几步合成才能得到。合成路线3:采用另一个手性诱导剂，使用价格高的LDA、碘代异丙烷， 并且原料l也难于直接买到，还需几步合成才能得到，步骤繁琐，成本也较高。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的在于提供一种高血压药阿利克仑(Aliskiren)主要中间体化合物的新合成方法，其原料易得，合成步骤简单。本专利技术提供一条制备高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成路线上述化合物的基本合成方法如下:先以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，用3-甲氧基溴丙烷醚化，再与异戊醛縮合，縮合产物催化加氢后经拆分便得到高血压药阿利克仑主要中间体化合 物一(2R)-3-甲基-2--1-丁醇。该方法所用的原料及试剂均是市场上很容易购买到的，价格也较低，合 成的步骤很短，仅需三步就制得了阿利克仑主要中间体的外消旋体；再用酶 法进行外消旋体拆分，即得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物一(2R)-3-甲基-2--1-丁醇。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术进行详细地说明。 实施例l(2R)-3-甲基-2--l-丁醇的合成 第一步4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛的合成在反应器中加入600ml丙酮、152g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、153g 3-甲 氧基溴丙垸、120g无水碳酸钠，搅拌、加热回流反应6-8小时，蒸馏回收溶 剂，蒸馏剩余物加300ml乙酸乙酯溶解，依此用100ml 10%的氢氧化钠水溶液、 100ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收溶剂后，得4-甲氧基-3-(3-甲 氧基丙氧基)苯甲醛(收率87%)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物1HMR(CDCl3 400 MHz, TMS) S :9.75 (s， 1H)， 7. 35-7. 38(m， 2H)，6.89(d 1H， J=8.0 Hz)，4. 09(t， 2H， J=6. 6 Hz), 3. 86 (s, 3H)，3. 49(t, 2H, J=6.2 Hz)，3.27(s， 3H)，2.05(m， 2H)ppm; 13CNMR (CDCl3， 100 MHz， TMS) S: 190. 22， 154. 24， 148. 45， 129. 50， 125. 92， 110. 13， 68. 50， 65. 50， 58. 03， 55. 51， 29. 09， 28. 82ppm.元素分析数据C: 64.27%(64.18%)，H: 7.19%(7.27%)。第二步2-异丙基-3-丙烯醛的合成在反映器中加入400ml 95%乙醇、400ml 5%的氢氧化钠水溶液，搅拌、加热至70-80l)C， 112g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛、43g异戊醛， 70-80t搅拌反应2-3小时，冷后加350ml乙酸乙酯萃取，萃取液浓縮，上硅胶柱分离，用石油醚乙酸乙酯二6: l淋洗，得2-异丙基-3-丙烯醛(转化率84%)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物-HMR (CDCl3 400 MHz， TMS) S:9.47(d，lH， J=2.0Hz)， 6.86-7. 10(m，4H)，4. 14(t， 2H， J =6. 6 Hz) ， 3. 90 (s， 3H) ， 3. 58 (t， 2H, J=6. 0 Hz) ， 3. 35 (s， 3H) ， 3. 20 (m， 1H) ， 2. 11 (m， 2H) ， 1. 30 (s， 3H) ， 1. 28 (s, 3H)ppm；13C NMR (CDC13， 100 MHz, TMS) S:195. 47， 149. 68， 148. 20， 146. 38， 127. 80， 123, 50， 122. 62, 114. 26， 111. 40， 69. 02, 66. 04， 58. 52, 55. 84，29. 40， 26. 82， 21. 84， 20. 15ppm.元素分析数据C: 69. 84%(69. 72%)， H: 8. 27%(8. 38%)。第三步(土 )-3-甲基-2--l-丁醇的合成在高压釜中加入200ml无水乙醇、100g异丙基-3-丙烯醛、10g兰尼本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高血压药阿利克仑（Ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）主要中间体化合物的合成方法，所述化合物具有如下结构：＊＊＊所述合成方法先以３－羟基－４－甲氧基苯甲醛为原料，用３－甲氧基溴丙烷醚化，两种原料的摩尔比为１∶１－１．２；再将醚化化获得的物质与异戊醛缩合，两种物质的摩尔比为１∶１－１．３；再对缩合产物催化加氢；然后后经拆分便得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物－（２Ｒ）－３－甲基－２－［４－甲氧基－３－（３－甲氧基丙氧基）苄基］－１－丁醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：衡林森，夏仕文，何从林，
申请(专利权)人：重庆南松医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]