作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐制造技术

本发明专利技术涉及式(I)所示化合物的盐及其药物组合物，具体涉及式(I)所示化合物的碱加成盐、酸加成盐及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐
本专利技术属于药物领域，涉及式(I)所示化合物的碱加成盐、酸加成盐及其药物组合物，进一步涉及所述化合物和所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
技术介绍
HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而大部分HCV感染个体会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridaefamily)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染的细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。由于单链HCVRNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件，在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖RNA的RNA聚合酶。目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，目前迫切需要新的有效治疗HCV感染的方法。申请号为CN2016100772777.8的专利记载了很多HCV抑制剂化合物，其中式(I)所示化合物是对HCVNS3/4A蛋白有较好的抑制活性，但其暴露量并不理想。
技术实现思路
药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在性质方面的改变可以提供改良配方。因此，为了寻找具有更好成药性的固体形式，专利技术人通过大量的实验研究，意外地得到如式(I)所示化合物的药学上可接受的碱加成盐、酸加成盐及其药物组合物，其具有较好的生物活性，并且明显改善了式(I)所示化合物的药代动力学性质，具有更优良的成药性。本专利技术的目的是提供一类具有HCV病毒蛋白，如NS3蛋白酶抑制活性的盐，并且其可用于制备治疗或缓解HCV感染及其相关疾病的药物。本专利技术涉及式(I)所示化合物的碱加成盐、酸加成盐及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。本专利技术的式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐包含水合物或溶剂化物形式。一方面，本专利技术涉及式(I)所示化合物的药学上可接受的碱加成盐：一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、锌盐、铵盐的至少一种；或所述的盐为选自式(I)所示化合物与甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、氨基丁三醇、二乙氨基乙醇、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、二甲基乙醇胺、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、乙二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸、鸟氨酸形成的盐的至少一种。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为N-甲基葡糖胺盐无定形，其中，N-甲基葡糖胺盐无定形具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为L-精氨酸盐无定形，其中，L-精氨酸盐无定形具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为L-赖氨酸盐无定形，其中，L-赖氨酸盐无定形具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为钠盐无定形，其中，钠盐无定形具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为钙盐无定形，其中，钙盐无定形具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为钾盐无定形，其中，钾盐无定形具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为锂盐无定形，其中，锂盐无定形具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为二乙胺盐无定形，其中，二乙胺盐无定形具有基本上如图8所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为氨基丁三醇盐无定形，其中，氨基丁三醇盐无定形具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为二乙氨基乙醇盐无定形，其中，二乙胺基乙醇盐无定形具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为哌嗪盐无定形，其中，哌嗪盐无定形具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为镁盐无定形，其中，镁盐无定形具有基本上如图12所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为二甲基乙醇胺盐无定形，其中，二甲基乙醇胺盐无定形具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为乙二胺盐无定形，其中，乙二胺盐无定形具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为三乙醇胺盐无定形，其中，三乙醇胺盐无定形具有基本上如图15所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述的碱加成盐为乙醇胺盐无定形，其中，乙醇胺盐无定形具有基本上如图1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物的药学上可接受的碱加成盐：

【技术特征摘要】
2016.08.11 CN 20161065590701.式(I)所示化合物的药学上可接受的碱加成盐：2.根据权利要求1所述的碱加成盐，其中所述的盐为选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、锌盐、铵盐的至少一种；或所述的盐为选自式(I)所示化合物与甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、氨基丁三醇、二乙氨基乙醇、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、二甲基乙醇胺、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑、L-精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、乙二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸、鸟氨酸形成的盐的至少一种。3.式(I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐：4.根据权利要求3所述的酸加成盐，其中所述的盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐和偏磷酸盐中的至少一种；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、β-萘磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、癸酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、盐酸甘氨酸盐、1,5-萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐和戊酸盐中的至少一种。5.一种药物组合物，其包含权利要求1～2任意一项所述的碱加成盐或权利要求3～4任意一项所述的酸加成盐，任选地，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其进一步地包含其他的抗HCV的药物；其中所述其他的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白...

【专利技术属性】
技术研发人员：任青云，陈亮，单岳峰，罗慧超，梁金胜，黄建洲，熊金峰，张道俊，张英俊，张健存，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44