降低应激诱导的P‑TAU的三唑并吡啶和三唑并嘧啶制造技术

在一些实施方案中，提供了化合物(例如，一种或多种三唑并嘧啶和/或一种或多种三唑并吡啶)，其有效降低p‑tau和/或预防或减少p‑tau的升高，特别是响应于压力(例如，升高的皮质醇水平)时。这5类化合物可用于治疗或预防以异常淀粉样斑块和/或形成缠结和/或沉积为特征的多种病理。

To reduce the stress induced by P TAU three pyrazolo pyridine and pyrazolo pyrimidine three

In some embodiments, provides compounds (e.g., one or more three thiazole and pyrimidine and / or one or more of three pyrazolo pyridine), which effectively reduce the P tau and / or to prevent or reduce the increase of P tau, especially in response to pressure (e.g., elevated cortisol levels) when. These 5 types of compounds can be used to treat or prevent a variety of pathology characterized by abnormal amyloid plaques and / or formation of entanglement and / or deposition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降低应激诱导的P-TAU的三唑并吡啶和三唑并嘧啶相关申请的交叉引用本申请要求于2015年2月18日提交的USSN62/117,888的权益和优先权，其全部内容通过引用并入本文以用于所有目的。
技术介绍
据估计，阿尔茨海默症(AD)折磨着全世界2000多万人，并且被认为是痴呆症的最常见原因。随着世界人口老龄化，目前在美国患有阿尔茨海默症(AD)的人数约为540万人，该人数还将继续增加。阿尔茨海默氏症是与进行性痴呆和记忆丧失相关的神经变性疾病。AD的两个关键特征是在AD患者的特定脑区域中的含有聚集Aβ肽的细胞外沉积物的积累和神经元突触丢失。虽然AD发病机理是复杂的，但令人信服的遗传和生物化学证据表明，Aβ的过量产生或未能清除该肽是淀粉样蛋白级联反应中最早发生的事件，所述淀粉样蛋白级联反应主要通过淀粉样蛋白沉积导致AD，所述淀粉样蛋白沉积被认为与表征AD影响的脑组织的神经元纤维缠结形成、神经元功能障碍和小胶质细胞激活相关。神经元纤维缠结以及由Aβ肽组成的斑块是阿尔茨海默症(AD)的病理学标志。微管稳定的蛋白tau的过磷酸化导致缠结形成。在诊断患有AD的人中或者在我们手中使用的AD的J20小鼠模型中，tau磷酸化水平与认知障碍最为相关。即使J20小鼠中存在高Aβ42的情况下，单独的tau病理学逆转可以改善记忆(Roberson等，(2007)Science,316(5825):750-754)。即使当Aβ斑块的量相似时，tau表达的降低并因此tau病理学的降低(tau-)提高了Morris水迷宫中的表现。Tau病理是Aβ形成的“下游”，因为Aβ提高了糖原合酶激酶3β(GSK-3β)的表达，这是可以提高tau磷酸化的酶。Aβ的亚型，无论是可溶性的、寡聚的和/或可能斑块结合的，均影响GSK-3β表达，因此绝对Aβ水平可能与p-tau水平不直接相关。趋同的证据涉及AD神经病理学中的压力(Carroll等，(2011)J.Neurosci.(40):14436-14449)。暴露于应激条件下可能提高Aβ的产生并诱导海马细胞增殖和情境记忆的缺陷(Wilson等，(2003)Neurology,61:1479-1485)。此外，暴露于各种生理应激源下可以激活tau激酶并在啮齿动物中诱导tau磷酸化(tau-P)(Dong等，(2004)Neurosci.,127:601-609)。促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)信号系统起到对应激响应的作用(Kang等，(2007)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,104:10673-10678)。
技术实现思路
本文设想的各种实施例可以包括但不限于以下中的一个或多个：实施方案1：一种根据下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R0存在或不存在，当存在时选自由CHR、NH、O和NCHR组成的组，其中R是H、烷基(例如C1-C6碳链)或芳基(例如苯基、取代苯基或杂芳基)；R2是并且R1是或者选自由取代或未取代的环或杂环组成的组，所述杂环选自由吡啶、嘧啶、萘、喹诺酮、异喹啉、噌啉、苯基、取代苯基、噁唑、呋喃、吡喃、异噁唑、噻唑、噻吩、吡咯、吡咯烷、吡唑和咪唑组成的组；或者R1是并且R2是或者选自由取代或未取代的环或杂环组成的组，所述杂环选自由吡啶、嘧啶、萘、喹诺酮、异喹啉、噌啉、苯基、取代苯基、噁唑、呋喃、吡喃、异噁唑、噻唑、噻吩、吡咯、吡咯烷、吡唑和咪唑组成的组；并且R3选自由H、CH3、乙基、丙基、丁基、CF3、NH2、卤素和CH2O组成的组，其中R是H、烷基(例如C1-C6碳链)或芳基(例如苯基、取代苯基或杂芳基)组成的组。实施方案2：根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物不为选自由J03、J04、J05、J08和J17组成的组中的一种或多种化合物。实施方案3：根据实施方案2所述的化合物，其中所述化合物不是J03。实施方案4：根据实施方案2-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是J04。实施方案5：根据实施方案2-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是J05。实施方案6：根据实施方案2-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是J06。实施方案7：根据实施方案2-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是J17。实施方案8：根据实施方案1-7中任一项所述的化合物，其中R1是实施方案9：根据实施方案8所述的化合物，其中R2是其中R4、R5和R6独立地选自由H、OH、卤素、甲基和OCH3、CF3、乙基、芳基、SR、SO2R、NHCOR以及CO2R组成的组，其中R是H、烷基(例如，C1-C6碳链)或芳基(例如苯基、取代苯基或杂芳基)。实施方案10：根据实施方案1所述的化合物，其中R2是实施方案11：根据实施方案10所述的化合物，其中R1是其中R4、R5和R6独立地选自由H、OH、卤素、甲基、OCH3、OCF3、OCHF2、N(CH3)2、乙基、丙基、丁基、NH-烷基、O-烷基和SO2CH3组成的组。实施方案12：根据实施方案11所述的化合物，其中R4、R5和R6独立地选自由H、OH、卤素、甲基和OCH3组成的组。实施方案13：根据实施方案8-12中任一项所述的化合物，其中R5是OCH3。实施方案14：根据实施方案13所述的化合物，其中R4是CH3。实施方案15：根据实施方案13所述的化合物，其中R4是CH3并且R6是H。实施方案16：根据实施方案13所述的化合物，其中R4是OCH3。实施方案17：根据实施方案13所述的化合物，其中R4是OCH3并且R6是H。实施方案18：根据实施方案8-12中任一项所述的化合物，其中R5是CH3。实施方案19：根据实施方案18所述的化合物，其中R4是CH3。实施方案20：根据实施方案18所述的化合物，其中R4是CH3并且R6为H。实施方案21：根据实施方案18所述的化合物，其中R4是CH3并且R6为CH3。实施方案22：根据根据实施方案8-12中任一项所述的化合物，其中R5是卤素。实施方案23：根据实施方案22所述的化合物，其中R5是F或Cl。实施方案24：根据实施方案22-23中任一项所述的化合物，其中R4是CH3。实施方案25：根据实施方案22-23中任一项所述的化合物，其中R4是CH3并且R6是CH3。实施方案26：根据实施方案22-23中任一项所述的化合物，其中R4是卤素。实施方案27：根据实施方案26所述的化合物，其中R4是F.实施方案28：根据实施方案26所述的化合物，其中R4是Cl。实施方案29：根据实施方案22-28中任一项所述的化合物，其中R6是H。实施方案30：根据实施方案22-28中任一项所述的化合物，其中R6是CH3。实施方案31：根据实施方案8所述的化合物，其中R2是其中R7和R8独立地为H、CH3、OCH3和卤素。实施方案32：根据实施方案10所述的化合物，其中R1是其中R7和R8独立地为H、CH3、OCH3和卤素。实施方案33：根据实施方案31-32中任一项所述的化合物，其中R7是CH3并且R8是CH3。实施方案34：根据实施方案8所述的化合物，其中R2是实施方案35：根据实施方案10所述的化合物，其中R1是实施方案36：根据实施方案8所述的化合物，其中R2是实施方案37：根据实施方案10所述的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.18 US 62/117,8881.一种根据下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R0存在或不存在，并且当存在时选自由CHR、NH、O和NCHR组成的组，其中R是H、烷基(例如C1-C6碳链)或芳基(例如苯基、取代苯基或杂芳基)；R2是并且R1是或者选自由取代或未取代的环或杂环组成的组，所述杂环选自由吡啶、嘧啶、萘、喹诺酮、异喹啉、噌啉、苯基、取代苯基、噁唑、呋喃、吡喃、异噁唑、噻唑、噻吩、吡咯、吡咯烷、吡唑和咪唑组成的组；或者R1是并且R2是或者选自由取代或未取代的环或杂环组成的组，所述杂环选自由吡啶、嘧啶、萘、喹诺酮、异喹啉、噌啉、苯基、取代苯基、噁唑、呋喃、吡喃、异噁唑、噻唑、噻吩、吡咯、吡咯烷、吡唑和咪唑组成的组；R3选自由H、CH3、乙基、丙基、丁基、CF3、NH2、卤素和CH2O组成的组，其中R是H、烷基(例如C1-C6碳链)或芳基(例如苯基、取代苯基或杂芳基)；以及所述化合物不是J03、J04、J05、J08和J17。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R2是其中R4、R5和R6独立地选自由H、OH、卤素、甲基和OCH3、CF3、乙基、芳基、SR、SO2R、NHCOR以及CO2R组成的组，其中R是H、烷基(例如，C1-C6碳链)或芳基(例如苯基、取代苯基或杂芳基)。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是其中R4、R5和R6独立地选自由H、OH、卤素、甲基、OCH3、OCF3、OCHF2、N(CH3)2、乙基、丙基、丁基、NH-烷基、O-烷基和SO2CH3组成的组。6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R4、R5和R6独立地选自由H、OH、卤素、甲基和OCH3组成的组。7.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中，R5是OCH3。8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R4是CH3。9.根据权利要求7所述的化合物，其中，R4是CH3并且R6是H。10.根据权利要求7所述的化合物，其中，R4是OCH3。11.根据权利要求7所述的化合物，其中，R4是OCH3并且R6是H。12.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中，R5是CH3。13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R4是CH3。14.根据权利要求12所述的化合物，其中，R4是CH3并且R6是H。15.根据权利要求12所述的化合物，其中，R4是CH3并且R6是CH3。16.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中，R5是卤素。17.根据权利要求16所述的化合物，其中，R5是F或Cl。18.根据权利要求16-17中任一项所述的化合物，其中，R4是CH3。19.根据权利要求16-17中任一项所述的化合物，其中，R4是CH3并且R6是CH3。20.根据权利要求16-17中任一项所述的化合物，其中，R4是卤素。21.根据权利要求20所述的化合物，其中，R4是F。22.根据权利要求20所述的化合物，其中，R4是Cl。23.根据权利要求16-22中任一项所述的化合物，其中，R6是H。24.根据权利要求16-22中任一项所述的化合物，其中，R6是CH3。25.根据权利要求2所述的化合物，其中，R2是其中R7和R8独立地为H、CH3、OCH3和卤素。26.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是其中R7和R8独立地为H、CH3、OCH3和卤素。27.根据权利要求25-26中任一项所述的化合物，其中，R7是CH3并且R8是CH3。28.根据权利要求2所述的化合物，其中，R2是29.根据权利要求4所述的化合物，其中，R1是30.根据权利要求2所述的化合物，其中，R2是31.根据权利要求4所述的化合物，其中，R1是32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中，R0是NH。33.根据权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中，R0不存在。34.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是根据选自由以下各式组成的组中的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。35.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是根据选自由J14、J19、J20、J21、J22、J23、J24和J25组成的组中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。36.根据权利要求1-35中任一项所述的组合物，其中，所述组合物能够有效降低促肾上腺皮质激素释放因子(CRF-1)诱导的p-tau。37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是基本上纯的S对映异构体。38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是基本上纯的R对映异构体。39.一种药物制剂，其包含根据权利要求1-38中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。40.根据权利要求39所述的制剂，其中，所述制剂是单位剂量制剂。41.根据权利要求39-40中任一项所述的制剂，其中，所述组合物经配制以用于经由选自由以下途径组成的组给药：离子电渗递送、透皮递送、气雾剂给药、经由吸入给药、口服给药、静脉内给药和直肠给药。42.一种在哺乳动物中减少p-tau或在哺乳动物中抑制或预防p-tau增加的方法，所述方法包括：向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-38中任一项所述的一种或多种化合物；和/或向所述哺乳动物施用有效量的选自由J03、J04、J05、J08和J17组成的组中的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物；和/或向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求39-41中任一项所述的制剂；和/或向所述哺乳动物施用有效量的包含选自由J03、J04、J05、J08和J17组成的组中的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的制剂。43.一种在哺乳动物中通过非淀粉样蛋白途径促进淀粉样前体蛋白(APP)加工的方法，所述方法包括：向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-38中任一项所述的一种或多种化合物；和/或向所述哺乳动物施用有效量的选自由J03、J04、J05、J08和J17组成的组中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和/或向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求39-41中任一项所述的制剂；和/或向所述哺乳动物施用有效量的包含选自由J03、J04、J05、J08和J17组成的组中的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的制剂。44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述方法在所述哺乳动物中降低了p-tau。45.一种在哺乳动物中预防或延缓前期阿尔茨海默症病情和/或认知功能障碍的发生，和/或改善前期阿尔茨海默症病情和/或认知功能障碍的一种或多种症状，或预防或延缓前期阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·约翰，D·E·布雷德森，
申请(专利权)人：巴克老龄问题研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US