Brk抑制性化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)表示的化合物(其中，所有符号代表与说明书中所述的符号相同的含义)，其盐、其溶剂合物、其N‑氧化物、或这些中任一种的前药。由于该化合物具有Brk抑制活性，该化合物可例如用作药物以预防和/或治疗Brk‑相关疾病如癌症。

Brk inhibitory compound

The invention relates to a compound represented by the general formula (I) (where all the symbols and instructions of symbols in the same meaning), its salts, solvates, N oxide, or any one of these prodrugs. The compounds with Brk inhibitory activity, the compound can be used as drugs to prevent and / or treatment of Brk related diseases such as cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Brk抑制性化合物
本专利技术涉及以下通式(I)表示的Brk抑制性化合物：(其中，所有符号均具有与下文所述相同的含义)，其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或这些中任一种的前药(下文称为本专利技术的化合物)，和包含这些作为活性成分的药物。
技术介绍
Brk(乳腺肿瘤激酶)也称为PTK6(蛋白酪氨酸激酶6)，且为属于FRK(Fyn-相关激酶)/PTK6家族激酶的非受体酪氨酸激酶，该FRK(Fyn-相关激酶)/PTK6家族激酶为酪氨酸激酶。Brk由451个氨基酸编码。Brk从人类正常黑素细胞中首先鉴定出来，之后立即在乳腺癌中鉴定出Brk。Brk在许多肿瘤中高度表达，包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、口腔鳞状上皮细胞癌症、头颈部鳞状上皮细胞癌症、黑素瘤、B-细胞淋巴瘤和T-细胞淋巴瘤。特别地，Brk在乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌中是不良预后因子。此外，认为Brk在肿瘤发生中起重要作用，例如促进癌细胞增殖、迁移和侵袭，并避免细胞死亡(参见非专利文献1至7)。因此，认为抑制Brk活化的化合物可用于治疗多种类型的癌症。另一方面，在专利文献1中已经描述了下列通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或其衍生物用于治疗或改善以下疾病的一种或多种症状：α-突触核蛋白毒性、α-突触核蛋白介导的疾病、或α-突触核蛋白原纤维是疾病症状或原因的疾病。通式(A)如下所示：(其中：各个XA独立地为N或CH；R1A和ZA各自独立地为R5A、C(O)R5A等；R2A和R3A各自独立地为H、卤素、R5A、OR5A、OC(O)R5A等；R4A独立地为H、卤素、NR5AR5A、NR5AR6A等；或任选取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；且R5A和R6A各自独立地为H、或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、或杂环基(摘录的是基团的部分定义))。此外，在专利文献2中已经描述了治疗受试者以蛋白质运输受损为特征的疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的由通式(B)表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中所述病症不是突触核蛋白病。通式(B)如下所示：(其中：各个XB独立地为N、CH或C(C1-C4烷基)；各个X1B独立地为N、NR3B、CH或C(C1-C4烷基)；R1B和ZB各自独立地为R5B、C(O)R5B等；或，NR1BZB一起为N＝CH-NR5BR5B；R2B和R3B各自独立地为H、卤素、R5B等；R4B独立地为H、卤素、NR5BR5B、NR5BR6B等；或任选取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；且R5B和R6B各自独立地为H、或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基(摘录的是基团的部分定义))。而且，专利文献3已描述了下式(C)的化合物或互变异构体或其药物可接受的盐用于治疗Syk和/或JAK相关疾病如心脏病、炎性疾病、免疫相关疾病和细胞增殖疾病。通式(C)如下所示：具有下式的化合物，或其互变异构体或其药物可接受的盐：([其中，Y1aC选自N、CH和C；Z1aC选自键、-SO2-、-CO-等；R1aC选自：(a)H、(b)可取代有1至3个选自以下的取代基的C1-8烷基：氨基、羟基、C1-8烷氧基等、(c)可取代有1至3个氨基取代基的C3-8环烷基、(d)可取代有1至3个选自以下的取代基的芳基：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基氨基等、(e)可取代有1至3个选自以下的取代基的杂环基、卤素、氰基：C1-8烷基、氧代等、氰基C1-6烷基羰基、氨基羰基等、和(f)可取代有1至3个选自以下的取代基的杂芳基：C1-8烷基、C1-8烷基磺酰基等；R2aC为H或C1-8烷基等；R3aC为H或C1-8烷基等；R4aC选自：(a)可取代有1至3个取代基R4cC的芳基，所述取代基R4cC各自独立地选自：C1-8烷氧基，氨基，C1-8烷基羰基和氨基羰基C1-8烷氧基，(b)可取代有1至3个取代基R4cC的杂芳基、杂双环C1-8烷基、卤素、羟基，所述取代基R4cC各自独立地选自：C1-8烷基、卤素、羟基、氧代C1-8烷氧基和＝S，(c)可取代有1至3个取代基R4cC的杂环基，所述取代基R4cC各自独立地选自：C1-8烷基和氧代；R4bC选自：H、C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氨基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基、C1-8烷基硫基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基氨基、C1-8烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基C1-8烷氧基、氨基C1-8亚烷基、羧基、C3-8环烷基羰基氨基、C3-8环烷基羰基、卤素、羟基、氧代和杂环基；当R4bC为杂环基，其可取代的有1至3个独立选自以下的取代基R4dC：C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基、氨基、卤素、氰基、氧代等；R5aC选自H、C1-8烷基等；R6aC选自H、C1-8烷基等；R7aC选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基和芳基等，芳基和杂芳基各自可取代的有卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、氨基、羟基、杂芳基；且虚线表示双键或单键](摘录的是基团的部分定义))。然而，没有专利文献描述或暗示了对Brk有选择性的化合物。引用列表专利文献专利文献1：WO2007/126841A专利文献2：WO2009/062118A专利文献3：WO2009/131687A非专利文献非专利文献1：BreastCancer-CurrentandAlternativeTherapeuticModalities,413-434页,2011非专利文献2：BiochimicaetBiophysicaActa，Vol.1806，66-73页，2010非专利文献3：CellCycle,Vol.8,2728-2732页,2009非专利文献4：CancerResearch，Vol.73，5810-5820页，2013非专利文献5：CancerResearch，Vol.73，5426-5437页，2013非专利文献6：OncoTargetsandTherapy，Vol.6，183-188页，2013非专利文献7：JournalofTranslationalMedicine，Vol.11，59，2013
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是通过产生对Brk具有抑制活性的化合物，找出可用作各种癌症疾病的预防剂和/或治疗剂的化合物。解决问题的方案为了实现上述目的，本专利技术人进行了深入研究以找到对Brk具有抑制活性的化合物。结果，本专利技术者发现以下所述的通式(I)表示的化合物对Brk具有抑制作用并且相比于其它激酶具有高Brk选择性，从而完成了本专利技术。换言之，本专利技术涉及以下：[1]通式(I)表示的化合物，其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或这些中任一种的前药：(其中：表示环1表示3至15元环；R1表示卤素、氧代基团、羟基、氰基、NR4R5、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可取代有卤素；R4和R5各自独立地表示氢原子、C1-4烷基或C1-4酰基；p表示0至7的整数；R3表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、(C3-6环烷基)-(CH2)r-基团或(3-至6-元饱和杂环)-(CH2)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其N‑氧化物或这些中任一种的前药，其中该化合物为:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.22 JP 2015-1243151.通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物或这些中任一种的前药，其中该化合物为:其中:表示环1表示3至15元环；R1表示卤素、氧代基团、羟基、氰基、NR4R5、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可取代有卤素；R4和R5各自独立地表示氢原子、C1-4烷基或C1-4酰基；p表示0至7的整数；R3表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、(C3-6环烷基)-(CH2)r-基或(3-至6-元饱和杂环)-(CH2)s-基，所述R3可取代有卤素；r表示0至4的整数；s表示0至4的整数；环2表示3至15元环；R2表示卤素、氧代基团、羟基、氰基、C(O)R6、SO2R7、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述C1-4烷基或C1-4烷氧基可取代有选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、C(O)R8、NR9R10和SO2R11；R6表示羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NR12R13；R7和R11各自独立地表示羟基、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述C1-4烷基可取代有卤素或CO2R14；R8表示羟基、C1-4烷氧基或NR15R16；R9、R10、R12和R13各自独立地表示氢原子、C1-4酰基或可取代有NR15R16的C1-4烷基；R9和R10，以及R12和R13，与它们连接的氮原子一起，可形成5至6元饱和环状胺；R14表示氢原子或C1-4烷基；R15或R16各自独立地表示氢原子、C1-4烷基或C1-4酰基；R15和R16，与它们连接的氮原子一起，可形成5至6元饱和环状胺；q表示0至7的整数；条件是当p和q各自表示2或更大的整数时，R1和R2各自独立地可相同或不同。2.根据权利要求1的化合物，其中q为1或更大的整数。3.根据权利要求1或2的化合物，其通过通式(I-a)表示:其中，所有的符号均表示与权利要求1所述的符号相同的含义。4.根据权利要求1或2的化合物，其通过通式(I-b)表示:其中，所有的符号均表示与权利要求1所述的符号相同的含义。5.根据权利要求1、2和4任一项的化合物，其中R3为可取代有卤素的C3-4支链烷基。6.根据权利要求1、2、4和5任一项的化合物，其中环2为苯环，且当q表示1或更大的整数时，至少一个R2为卤素。7.根据权利要求1、2、4和5任一项的化合物，其中环2为5至6元单环芳族杂环。8.根据权利要求1的化合物，其通过通式(I-c)表示:其中，所有的符号均表示与权利要求1所述的符号相同的含义。9.化合物，其为：(1)N6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；(2)N6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；(3)3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-N6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；(4)N6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；...

【专利技术属性】
技术研发人员：山本真吾，户仓弘嗣，黑野昌邦，野村佳则，堀田真吾，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP