去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及具有如下通式1结构的一类去氮嘌呤类化合物、其制备方法、包括该化合物的药物组合物，以及其用途。该类化合物具有选择性的B‑Raf V600E突变肿瘤细胞抑制活性，因而本发明专利技术的去氮嘌呤类化合物或其药物组合物可用于制备治疗肿瘤或癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】
去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类去氮嘌呤类化合物、其制备方法及包括该化合物的药物组合物，以及所述去氮嘌呤类化合物或其药物组合物在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
技术介绍
癌症严重威胁着人类的健康，是世界上人口死亡的主要原因之一。据世界卫生组织统计，2008年全球死于癌症的人数达760万(约占所有死亡人口的13％)。随着环境的持续恶化，全球死于癌症的人数将继续增加，据预测，至2030年死于癌症的人数将达1100万。自1983年首次发现了C-Raf，当时称之为RAF1，就将RAF激酶和癌症关联起来。截止2002年，B-Raf突变已确定存在于多种肿瘤中，包括恶性黑色素瘤(50-60％)，甲状腺癌(45-59％)，结直肠癌(4.7-14.8％)，肺癌(3％)，几乎所有的乳头状颅咽管瘤，典型的毛细胞白血病，肾脏后肾腺瘤病例和其他一些肿瘤。在B-Raf突变的癌症中，最常见的是V600E突变，大概占80-90％。转移性黑色素瘤是恶性肿瘤中非常严重的一种疾病，对化放疗极不敏感。化疗药物的金标准达卡巴嗪(Dacarbazine)单药的有效率仅为7.5％-12.2％，无进展生存期(PFS)不到2个月。皮肤黑色素瘤是皮肤病死亡的主要原因，晚期患者的预后很差。2012年全球就有23.2万人被诊断出黑色素瘤，有5.5万人死于这种疾病。目前针对B-Raf主要有两类抑制剂，一类是广谱的RAF抑制剂，典型的代表就是索拉菲尼，其对RAF的各个亚型，以及包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，受体酪氨酸激酶(KIT)在内的多个激酶具有抑制作用。另一类是针对B-RafV600E突变体的选择性抑制剂，典型的代表是维罗菲尼(Vemurafenib)和达拉菲尼(Dabrafenib)。临床上已经被批准用于治疗B-RafV600E突变的黑色素瘤的靶向药物，对黑色素瘤有很好的疗效，与放化疗相比，能够明显地延长无进展生存期和总生存期。B-Raf抑制剂的成功，标志着可以通过使用分子标志物进行病人细分，明确靶标药物的使用对象，进而加强靶标疗法的临床效果。尽管很多种肿瘤中都存在B-Raf突变，比如结直肠癌，甲状腺癌，非小细胞肺癌，恶性胶质瘤等，但是B-Raf抑制剂还只是在一小部分B-Raf突变的恶性黑色素瘤病人中有效。B-Raf的靶向治疗刚刚起步，未来还有很多的挑战。本专利申请的化合物结构新颖，并具有较好的B-RafV600E突变酶抑制活性，且在B-RafV600E突变的黑色素瘤及结肠癌细胞上也表现出很好的抑制活性，有进一步开发成抗肿瘤药物的潜力。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种通式1所示的去氮嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐。所述去氮嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐可抑制多种肿瘤细胞生长，因此可开发成治疗肿瘤或癌症的药物。本专利技术的又一个目的是提供通式1所示的去氮嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。本专利技术的另一个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种通式1所示的去氮嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的又一个目的是提供上述药物组合物在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。本专利技术提供一种通式1所示去氮嘌呤类化合物或其可药用盐：其中，R1可为氨基或卤素；优选为氨基或氯；R2可为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C1-C6烷基芳基、或取代或未取代的C6-C12芳基；优选可为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、烯丙基或硝基苄基；进一步优选，可为氢、甲基、硝基苄基或烯丙基；最优选，可为氢、甲基、4-硝基苄基或1-烯丙基；其中，所述取代基可以选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基(NH2)、羟基、羧基和巯基，优选选自卤素、C1-C4烷基和硝基，所述卤素包括氟、氯、溴或碘；R3可为氢、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C6-C12芳醚基、C6-C12芳氨基或C6-C12芳硫基；优选可为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C12芳醚基或C6-C12芳硫基；进一步优选可为氢或卤素，最优选，可为氟；R4可为氢、取代或未取代的C1-C6烷基酰基、取代或未取代的C6-C12芳基酰基、取代或未取代的C1-C6烷基磺酰基、取代或未取代的C6-C12芳基磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基亚磺酰基、取代或未取代的C6-C12芳基亚磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基磷酰基或取代或未取代的C6-C12芳基磷酰基；优选可为氢、取代或未取代的C1-C6烷基酰基、取代或未取代的C6-C12芳基酰基、取代或未取代的C1-C6烷基磺酰基或取代或未取代的C6-C12芳基磺酰基；更优选，可为氢、取代或未取代的C1-C6烷基磺酰基，特别是，用一个或多个卤素取代的C6-C12芳基磺酰基；进一步优选，可为氢、丙烷基磺酰基或二氟苯基磺酰基；最优选可为氢、丙烷基-1-磺酰基或2,6-二氟苯基磺酰基；其中，所述取代基可以选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基和巯基，优选选自卤素、C1-C4烷基和硝基，所述卤素包括氟、氯、溴或碘；n可为1，2，3或4；优选为，n为2或3；最优选n为2。在本专利技术中，术语“C6-C12芳基”是指在芳环上不含杂原子的碳原子数为6～12的芳香族环基，如：苯基、萘基、联苯基等。当芳环上存在取代基时，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基和巯基，优选选自卤素、C1-C4烷基和硝基。取代的芳基的实例包括例如对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对硝基苯基等。在本专利技术中，术语“C1-C6烷基”是指主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。优选地，本专利技术通式1所示的化合物为由以下通式之一表示的去氮嘌呤类化合物：其中，R2、R3、R4和n与通式1中的限定相同。本专利技术中，所述的去氮嘌呤类化合物，更优选选自下列化合物中：本专利技术又一方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式1所示的去氮嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，该组合物可以进一步包括药学上可接受的载体。本专利技术再一方面，提供了一种所述的去氮嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐或者含有该化合物的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。本专利技术还提供了一种预防或治疗肿瘤或癌症的方法，所述方法包括给需要该治疗的患者给药治疗有效量的选自根据本专利技术的去氮嘌呤类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或根据本专利技术的包含治疗有效量的选自根据本专利技术的去氮嘌呤类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。在本专利技术中，所述肿瘤或癌症的非限制性的实例包括肺癌、胃癌、食管癌、肠癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌等。有益效果本专利技术设计合成一类去氮嘌呤类化合物，通过对多种肿瘤细胞的活性测试发现本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下通式1所示的去氮嘌呤类化合物或其可药用盐：

【技术特征摘要】
1.一种如下通式1所示的去氮嘌呤类化合物或其可药用盐：其中，R1为氨基或卤素；R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C1-C6烷基芳基、或取代或未取代的C6-C12芳基；R3为氢、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C6-C12芳醚基、C6-C12芳氨基或C6-C12芳硫基；R4为氢、取代或未取代的C1-C6烷基酰基、取代或未取代的C6-C12芳基酰基、取代或未取代的C1-C6烷基磺酰基、取代或未取代的C6-C12芳基磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基亚磺酰基、取代或未取代的C6-C12芳基亚磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基磷酰基或取代或未取代的C6-C12芳基磷酰基；其中，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基和巯基；n为1，2，3或4。2.如权利要求1所述的去氮嘌呤类化合物或其可药用盐，其中，R2为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、烯丙基或硝基苄基；R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C12芳醚基或C6-C12芳硫基；R4为氢、取代或未取代的C1-C6烷基酰基、取代或未取代的C6-C12芳基酰基、取代或未取代的C1-C6烷基磺酰基或取代或未取代的C6-C12芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱维良，蒙凌华，李波，王贺瑶，徐志建，王祥，朱剑明，郭彬彬，王桂敏，李钊，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31