一种美金刚衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种美金刚衍生物及其制备方法,以及其用于治疗阿尔茨海默型痴呆疾病药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种美金刚衍生物及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种美金刚衍生物及其制备方法,以及其用于治疗阿尔茨海默型痴呆疾病药物中的用途。
技术介绍
2015年世界阿尔茨海默病全球报告显示，2015年全球阿尔茨海默病患者为4680万人，预计2030年将达到7470万人，2050年更突破1亿3150万人。2015年新增约990万病例，平均每3秒就有一人罹患阿尔茨海默病。2015年，全球58％的阿尔茨海默病患者住在现今的中低收入国家，在2030年将增加到63％，2050年则达到68％。2015年全球阿尔茨海默病照护成本总计为8180亿美元。短短3年，此金额将增加至1兆美元，2030年更会高达2兆美元，严重威胁人类健康。盐酸美金刚是第一个治疗阿尔茨海默病(简称AD)和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，是一种安全有效且具有市场前景的药物。美金刚可抑制主要兴奋性神经传递递质谷氨酸的过度释放、减轻因谷氨酸过度释放、钙离子过多所致的神经元细胞中毒、损伤和死亡，从而改善痴呆患者的症状和功能问题，同时具有耐受性良好、用药安全的特点。盐酸美金刚口服给药吸收良好，且不受食物影响，治疗剂量范围内呈线性药动学特征，年龄、性别不影响其药动学性质。盐酸美金刚口服吸收迅速，口服3-7h达血浆峰浓度。但是普通剂型给药会呈现血药浓度的峰谷现象，而缓释制剂，可以减少普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性，同时可减少给药次数，增加患者的顺应性。2010年6月，美国FDA批准了Forest和Merz制药公司联合开发的盐酸美金刚(memantinehydroehloride)缓释胶囊Namenda，用于1日1次口服治疗中至重度阿尔茨海默病患者。对于中至重度阿尔茨海默病患者，常需要每天在家人或医生的提醒或监督下给药,因此给患者用药带来极大不便。目前尚未有阿尔茨海默病的长效药物上市，因此开发减少给药频率、提高患者的顺应性的阿尔茨海默病的长效药物必然能给患者带来福音、具有迫切的临床价值和市场需要。而本申请通过对美金刚结构修饰，降低美金刚衍生物在体内溶解度和溶出速度、进而延长美金刚衍生物裂解出来的美金刚在体内的作用时间、延迟半衰期、降低给药频率，进而达到长效的目的，同时，可以降低美金刚的血药浓度、提高了药物的安全性。因此，本申请符合这样的需求。
技术实现思路
本申请通过对美金刚结构修饰，降低美金刚衍生物在体内溶解度和溶出速度、进而延长美金刚衍生物裂解出来的美金刚在体内的作用时间、延迟半衰期、降低给药频率，进而达到长效的目的，本申请具体涉及一类含有美金刚的化合物及其衍生物作为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，及其在制备用于治疗阿尔茨海默病药物中的用途。本专利技术的一个目的在于，提供了如下通式(I)所示结构的美金刚衍生物：其中：R1选自C1-C10烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；R2选自芳基、芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、C1-C10烷基或C1--C10烷氧基取代；n＝2或3。进一步，本专利技术通式(I)所示化合物中：R1选自C1-C9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；R2选自芳基或芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；n＝2或3。优选的，本专利技术通式(I)所示化合物中：R1选自C1-C9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；R2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；n＝2。进一步优选，本专利技术通式(I)所示化合物中：R1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；R2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或甲氧基取代；n＝2。或者，优选的，本专利技术通式(I)所示化合物中：R1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；R2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C3烷基或C1-C8烷氧基取代；n＝2。进一步优选，本专利技术通式(I)所示化合物中：R1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；R2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或甲氧基取代；n＝2。本专利技术通式(I)所示的吡啶类衍生物中，优选化合物包括，但不限于化合物：更优选的，本申请含有以下化合物，特别优选的，本申请含有以下化合物：本专利技术的另一目的在于，提供了制备上述式(I)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：合成路线一：合成路线二:合成路线一：在0℃～5℃条件下，盐酸美金刚与化合物A反应完全后，再加入化合物B，反应完毕，处理即可得到目标化合物I。合成路线二：在0℃～5℃条件下，三氯氧磷与化合物B和化合物C反应完全后，再加入盐酸美金刚，反应完毕，处理即可得到目标化合物I。其中，所述的原料中R1选自C1-C9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；R2选自芳基、芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；n＝2或3。进一步，R1选自C1-C9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；R2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；n＝2。进一步优选，R1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；R2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或甲氧基取代；n＝2。或者，进一步，R1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；R2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C3烷基或C1-C8烷氧基取代；n＝2。进一步优选，R1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；R2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或甲氧基取代；n＝2。本专利技术的又一目的在于，提供了上述通式I所示化合物在制备长效NMDA受体拮抗剂药物的用途，具体而言是制备用于治疗阿尔茨海默病药物中的用途。通过对Beagle犬药代动力学的研究试验，与美金刚相比，本专利技术化合物美金刚的血药浓度更低，药物的安全性更高，进而延长了美金刚在体内的作用时间、延迟半衰期、降低给药频率，达到长效的目的。说明书附图图1平均药时曲线具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步的详细描述，但并非对本专利技术的限制，凡依照本专利技术公开内容所作的任何本本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的化合物：

【技术特征摘要】
2016.10.20 CN 20161091235801.通式I所示的化合物：其中：R1选自C1-C10烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；R2选自芳基或芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；n＝2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中：R1选自C1-C9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；R2选自芳基或芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；n＝2或3。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，其中：R1选自C1-C9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；R2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、C1-C2烷基或C1-C8烷氧基取代；n＝2。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：王颖，向永哲，舒天波，张济兵，王霞，张海，周宁，刘强强，曾燕群，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51