RAS‑抑制性茚基乙酰胺化合物、组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了化合物，例如式(I)化合物，其中R、R0、R1‑R8、n、X、Y、Y'和E如本文所述，含有这些化合物的药物组合物，以及治疗或预防疾病或病症例如癌症的方法。

RAS inhibitory indenyl acetamide compounds, composition and use

The invention discloses a compound, such as formula (I) compounds, including R, R0, R8, N, R1 X, Y, Y'and E as described herein, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for treating or preventing diseases or disorders such as cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAS-抑制性茚基乙酰胺化合物、组合物和用途关于联邦资助的研究与开发的声明本专利技术是在NIH/NCI授权号CA155638和CA148817的部分支持下进行的。因此，美国政府在本专利技术中具有一定的权利。专利技术背景癌症是在发达国家中造成死亡的主要原因，其中仅在美国每年诊断出超过一百万人，每年死亡人数超过50万人。总的来说，估计至少有三分之一的人会在一生中产生某种形式的癌症。有超过200种不同的组织病理学类型的癌症，其中四种(乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌)占美国全部新发病例的一半以上。(Jemal等人,CancerJ.Clin.,53,5-26(2003))。许多这些肿瘤是由于活化Ras蛋白的突变引起的，所述蛋白控制调节生长和与肿瘤发生相关的其它过程的至关重要的细胞信号通路。名称“Ras”是“Ratsarcoma”的缩写，其反映了Ras蛋白家族的第一个成员被发现的方式。名称“ras”也用于指编码这些蛋白质的基因家族。Ras驱动的癌症对于任何可用的治疗仍然是最难治的疾病。针对这种癌症迫切需要新的治疗和预防策略(Stephen等人,CancerCell,25,272-281(201本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物、或其药学上可接受的盐或其前药、或相应的Z或E‑异构体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物、或其药学上可接受的盐或其前药、或相应的Z或E-异构体：其中：R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；R8为烷基；Y和Y'一起为氧；X为NR'R"，其中R'为被一个或多个下列基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；且R"为氢；和E为取代的芳基。2.根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或前药、或相应的Z或E-异构体，其中E为被一个或多个下列基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据。3.根据权利要求1或2的化合物、或其药学上可接受的盐、或前药、或相应的Z或E-异构体，其具有式(II)：其中：R和R0独立地为氢或羟基；n为0、1或2；Y和Y'一起为氧；R1、R2、R3和R4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者R1、R2、R3和R4中的两个为氢，且另两个为烷氧基；R7为氢和R8为烷基；R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者R12、R13、R14、R15和R16中的任意两个形成亚烷基二氧基；和X为NR'R"，其中R"为氢；R'为被一个或多个下列基团所取代的芳基：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据。4.根据权利要求3的化合物、其药学上可接受的盐或前药、或相应的Z或E-异构体，其中R'为被一个或多个下列基团所取代的苯基或联苯：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、巯基和烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者任何两个取代的位置可以被亚烷基二氧基占据；和R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、叠氮基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者R12、R13、R14、R15和R16中的任意两个形成亚烷基二氧基。5.根据权利要求3或4的化合物、其药学上可接受的盐或前药、或相应的Z或E-异构体，其中R'为被一个或多个卤素、烷基、三氟甲基和烷氧基所取代的苯基；并且一个或多个R12、R13、R14、R15和R16独立地选自：卤素、烷基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团。6.根据权利要求1或2的化合物，其选自：(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(038),(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(039),(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(040),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺(041),(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(042),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺(043),(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(046),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(047),(Z)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(048),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(049),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(7-甲基萘-2-基)乙酰胺(050),乙基氨基甲酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(051),甲磺酸(Z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(间-甲苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(052),(Z)-2-(5-氟-1-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(053)，和(Z)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(059)，或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体。7.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或前药、或其相应的Z或E-异构体，以及药学上可接受的载体。8.根据权利要求7的药物组合物，其还包含除了式I化合物、其药学上可接受的盐或前药，或其相应的Z或E-异构体以外的至少一种另外的治疗剂。9.抑制人类或非人类哺乳动物Ras介导的生物过程的方法，所述方法包括在体内或体外施用Ras抑制量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的化合物，其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或前药或Z或E-异构体单独给药，或与除了所述化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。10.治疗性或预防性治疗患有疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述疾病或病症可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程治疗，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种权利要求1-6中任一项的ras抑制性化合物、其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体单独给药，或与除了所述化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或Z或E-异构体以外的至少一种其他治疗剂组合给药。11.抑制人类或非人类哺乳动物Ras介导的生物过程的方法，所述方法包括在体内或体外施用Ras抑制量的至少一种选自下列的化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或其相应的E-异构体：(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(036),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(间-甲苯基)乙酰胺(037),(Z)-N-(3,4-二甲基苯基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：GA皮亚扎，X陈，AB基顿，
申请(专利权)人：ADT制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US