OLIG2活性的抑制制造技术

本文描述了抑制Olig2活性的化合物和含有此类化合物的药物组合物。本文还描述了单独地以及与其他化合物联合地使用此类Olig2抑制剂治疗癌症和其他疾病的方法。特别是，该Olig2抑制剂可用来治疗胶质母细胞瘤。

Inhibition of OLIG2 activity

This article describes a compound that inhibits the activity of Olig2 and a pharmaceutical composition containing such compounds. This article also describes the use of such Olig2 inhibitors in combination with other compounds in the treatment of cancer and other diseases. In particular, the Olig2 inhibitor can be used for the treatment of glioblastoma.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】OLIG2活性的抑制相关申请本申请要求2015年2月27日提交的美国临时申请62/126,382的优先权，该临时申请通过引用以其全文而并入。专利技术背景现有的脑瘤治疗剂引起明显的全身毒性，却仅能使患者的生存期中值延长6个月。这种毒性导致存活的少数患者在认知、内分泌紊乱和运动效应方面长期为严重的病患困扰。目前，脑瘤基本上无法治愈，生存期中值为15个月。
技术实现思路
本文描述了式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物(下文称为“式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物”)、包含此类化合物的组合物及其使用方法，其用于抑制Olig2活性。在一方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：A为键、O或N(R10)；X、Y和Z各自独立地为N或C(R7)，其中X、Y和Z中的至少一个为N；每个R1独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.27 US 62/126,3821.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：A为键、O或N(R10)；X、Y和Z各自独立地为N或C(R7)，其中X、Y和Z中的至少一个为N；每个R1独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C7杂芳基；或者两个R1合起来形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的碳环；R2和R3各自独立地为H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基；或者R2和R3合起来形成5元或6元杂环；R5为卤素、-CN、-OH、-CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C7杂芳基；R6为取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂芳基、-(C(R14)(R15))mR21、-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)或R11和R12各自独立地为H、或取代或未取代的C1-C6烷基；或者R11和R12合起来形成5、6、7或8元杂环；J为C(H)或N；R13为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-C1-C4烷基C6-C10芳基、或取代或未取代的-C1-C4烷基C2-C7杂芳基；每个R7独立地为H、卤素、-CN、-OH、-CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C7杂芳基；每个R14和R15各自独立地为H、或取代或未取代的C1-C6烷基；或者R14和R15合起来形成4、5、6元环烷基环；R21为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR22、-N(R22)S(＝O)2R23、-S(＝O)2N(R22)2、-S(＝O)R23、-S(＝O)2R23、-C(＝O)R23、-CO2R22、-C(＝O)N(R22)2、-N(R22)C(＝O)R23、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C7杂芳基；每个R22独立地为H、或取代或未取代的C1-C6烷基；R23为取代或未取代的C1-C6烷基；每个R8独立地为H、或取代或未取代的C1-C6烷基；R9为取代或未取代的C1-C6烷基；R10为H或未取代的C1-C4烷基；m为2-6；n为0-5；p为1-3；q为1-3。2.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自独立地为H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3各自为H。4.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3合起来形成5元或6元杂环。5.如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3合起来形成5元杂环。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6为取代或未取代的C2-C7杂芳基。7.如权利要求6所述的化合物，其中R6为取代或未取代的吡啶基。8.如权利要求7所述的化合物，其中R6为未取代的吡啶基。9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6为10.如权利要求9所述的化合物，其中R13为H。11.如权利要求9所述的化合物，其中R13为取代或未取代的C1-C6烷基。12.如权利要求11所述的化合物，其中R13为-CH3。13.如权利要求11所述的化合物，其中R13为-CH2CH3。14.如权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中J为C(H)。15.如权利要求14所述的化合物，其中p为2且q为1。16.如权利要求14所述的化合物，其中p为3且q为1。17.如权利要求14所述的化合物，其中p为2且q为2。18.如权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中J为N。19.如权利要求18所述的化合物，其中p为2且q为2。20.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6为取代或未取代的C2-C7杂环烷基。21.如权利要求20所述的化合物，其中R6为取代或未取代的吗啉基。22.如权利要求20所述的化合物，其中R6为取代或未取代的哌啶基。23.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6为-(C(R14)(R15))mR21。24.如权利要求23所述的化合物，其中R21为-OH。25.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6为-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)。26.如权利要求25所述的化合物，其中R11和R12各自为CH3。27.如权利要求23-26中任一项所述的化合物，其中R14和R15各自为H。28.如权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中m为2。29.如权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中m为3。30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中A为N(R10)。31.如权利要求30所述的化合物，其中R10为H或CH3。32.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中A为O。33.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中A为键。34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R5为取代或未取代的C1-C6烷基。35.如权利要求34所述的化合物，其中R5为CH3。36.如权利要求34所述的化合物，其中R5为CH2CH3。37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中n为2。38.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中n为1。39.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中n为0。40.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C7杂芳基。41.如权利要求40所述的化合物，其中每个R1独立地为卤素、-CN、-OH、-CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6烷氧基。42.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中两个R1合起来形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的碳环。43.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中X为C(R7)；Y为N；且Z为N。44.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中X为C(R7)；Y为C(R7)；且Z为N。45.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中X为C(R7)；Y为N；且Z为C(R7)。46.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中X为C(R7)；Y为C(R7)；且Z为C(R7)。47.如权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中R7为H。48.具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：每个R1独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C7杂芳基；或者两个R1合起来形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的碳环；R2和R3各自独立地为H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基；或者R2和R3合起来形成5元或6元杂环；R5为卤素、-CN、-OH、-CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C7杂芳基；R6为取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂芳基、-(C(R14)(R15))mR21或J为C(H)；R13为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-C1-C4烷基C6-C10芳基、或取代或未取代的-C1-C4烷基C2-C7杂芳基；每个R14和R15各自独立地为H、或取代或未取代的C1-C6烷基；或者R14和R15合起来形成4、5、6元环烷基环；R21为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR22、-N(R22)S(＝O)2R23、-S(＝O)2N(R22)2、-S(＝O)R23、-S(＝O)2R23、-C(＝O)R23、-CO2R22、-C(＝O)N(R22)2、-N(R22)C(＝O)R23、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C7杂芳基；每个R22独立地为H、或取代或未取代的C1-C6烷基；R23为取代或未取代的C1-C6烷基；每个R8独立地为H、或取代或未取代的C1-C6烷基；R9为取代或未取代的C1-C6烷基；R10为H或未取代的C1-C4烷基；m为2-6；n为0-5；p为1-3；q为1-3。49.如权利要求48所述的化合物，其中R2和R3各自独立地为H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基。50.如权利要求49所述的化合物，其中R2和R3各自为H。51.如权利要求48所述的化合物，其中R2和R3合起来形成5元或6元杂环。52.如权利要求51所述的化合物，其中R2和R3合起来形成5元杂环。53.如权利要求48-52中任一项所述的化合物，其中R6为-(C(R14)(R15))mR21。54.如权利要求48-53中任一项所述的化合物，其中R21为-OH、-N(R22)S(＝O)2R23、-CO2R22、-C(＝O)N(R22)2、-N(R22)C(＝O)R23、取代或未取代的C1-C6烷氧基、或取代或未取代的C2-C7杂芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷厄姆·比顿，法比奥·C·图奇，萨西什·B·拉武拉，斯坦顿·F·麦克哈迪，弗朗西斯科·泽维尔·鲁伊斯三世，小安布罗西奥·洛佩兹，俾斯麦·坎波斯，华宇·利奥·王，
申请(专利权)人：科泰纳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US