治疗或预防RAS‑介导的疾病的方法技术

本发明专利技术公开了化合物，例如式I化合物，其中R、R0、R1‑R8、n、X、Y、Y'和E如本文所述，含有这些化合物的药物组合物，以及治疗或预防由ras基因介导的疾病或病症例如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗或预防RAS-介导的疾病的方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月16日提交的美国专利申请号14/571,690的权益，其公开内容通过引用并入本文。关于联邦资助的研究与开发的声明本专利技术是在NIH/NCI授权号CA155638和CA148817的部分支持下进行的。因此，美国政府在本专利技术中具有一定的权利。专利技术背景癌症是在发达国家中造成死亡的主要原因，其中仅在美国每年诊断出超过一百万人，每年死亡人数超过50万人。总的来说，估计至少有三分之一的人会在一生中产生某种形式的癌症。有超过200种不同的组织病理学类型的癌症，其中四种(乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌)占美国全部新发病例的一半以上。(Jemal等人,CancerJ.Clin.,53,5-26(2003))。许多这些肿瘤是由于活化Ras蛋白的突变引起的，所述蛋白控制调节生长和与肿瘤发生相关的其它过程的至关重要的细胞信号通路。名称“Ras”是“Ratsarcoma”的缩写，其反映了Ras蛋白家族的第一个成员被发现的方式。名称“ras”也用于指编码这些蛋白质的基因家族。Ras驱动的癌症对于任何可用的治疗仍然是最难治的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗性治疗癌症患者的方法，该患者的癌症已被确定含有Ras激活突变的ras基因，所述方法包括向患者给药Ras抑制有效量的至少一种具有大于1的选择性指数的Ras‑抑制性式II化合物、其药学上可接受的盐或前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.16 US 14/571,6901.一种治疗性治疗癌症患者的方法，该患者的癌症已被确定含有Ras激活突变的ras基因，所述方法包括向患者给药Ras抑制有效量的至少一种具有大于1的选择性指数的Ras-抑制性式II化合物、其药学上可接受的盐或前药：其中：R和R0独立地选自：氢、羟基、烷基、烷氧基、烷基氨基和氨基；或者，R和R0一起为双键氧；n为0、1或2；Y和Y'一起为双键氧；R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基和烷基巯基，条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个为氢；R7为氢；R8选自氢、烷基和烷氧基；R12、R13、R14、R15和R16中的至少两个为氢；，R12、R13、R14、R15和R16中的至少两个为羟基；或者，R12、R13、R14、R15和R16中的至少两个为烷氧基；R14选自氢、羟基、卤素、烷基、氨基和二烷基氨基；X为取代的烷氧基或NR'R"，其中R'选自：氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、环丙基、杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和N-吗啉代，并且其中R'中的任何环状结构可为未取代的或被一个或多个卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基所取代；且R"选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基；其中所述选择性指数是引起缺乏活化Ras的细胞的体外50％生长抑制的所述化合物的浓度与引起含有活化Ras的细胞的体外50％生长抑制的所述化合物的浓度的数值比，所述缺乏活化Ras的细胞选自COLO205、Caco-2和HT-29，所述含有活化Ras的细胞选自A549、HCT116和SW480；其中至少一种式II化合物或其药学上可接受的盐或前药单独给药或与至少一种除式II化合物或药学上可接受的盐或前药之外的另外的治疗剂组合给药，所述另外的治疗剂选自抗癌剂和辐射。2.根据权利要求1的方法，其中R1、R3和R4为氢，且R2选自羟基、卤素、烷基、烷氧基和烷基巯基。3.根据权利要求2的方法，其中R2选自：卤素和烷氧基。4.根据权利要求3的方法，其中R2选自：氟和甲氧基。5.根据权利要求1的方法，其中R7为氢，且R8选自烷基和烷氧基。6.根据权利要求5的方法，其中R8为烷基。7.根据权利要求1的方法，其中R14选自氢、羟基、卤素、烷基、氨基和二烷基氨基。8.根据权利要求7的方法，其中R14选自羟基和氨基。9.根据权利要求1的方法，其中所述杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。10.根据权利要求1的方法，其中R'为苯基或芳基烷基，其在苯基或芳基烷基的芳基上任选被一个或多个卤素原子所取代。11.根据权利要求1的方法，其中所述选择性指数至少为10。12.根据权利要求11的方法，其中所述选择性指数至少为100。13.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自：(Z)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(003),(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺(004),(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(009),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(010),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(011),(Z)-N-苄基-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(015),(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(028),(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-苯基乙酰胺(034),(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-苯基乙酰胺(035),(Z)-N-苄基-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-甲基乙酰胺(148),和(Z)-N-苄基-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-甲基乙酰胺(149),或其相应的Z-或E-异构体、前药或其盐。14.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：GA皮亚扎，X陈，AB基顿，MR博伊德，
申请(专利权)人：ADT制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US