一种呱西替柳晶型化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种呱西替柳晶型II化合物及其制备方法，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在9.16°、9.53°、10.84°、11.50°、12.84°、13.79°、14.32°、14.79°、15.47°、16.26°、18.45°、18.92°、19.65°、20.54°、21.53°、21.83°、22.56°、23.12°、23.79°、25.44°、26.55°、27.36°和28.46°处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明专利技术的呱西替柳晶型II化合物提高了水溶性且具有较高的稳定性，有关物质含量低，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

A guacetisal crystal compound and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, and discloses a guacetisal crystal II compound and its preparation method, X X-ray powder diffraction patterns of the said 2 theta + 0.2 degrees of diffraction angle has the characteristic diffraction peak at 9.16 degrees, 9.53 degrees, 10.84 degrees, 11.50 degrees, 12.84 degrees and 13.79 degrees, 14.32 degrees, 14.79 degrees, 15.47 degrees, 16.26 degrees, 18.45 degrees, 18.92 degrees, 19.65 degrees, 20.54 degrees, 21.53 degrees, 21.83 degrees, 22.56 degrees, 23.12 degrees, 23.79 degrees, 25.44 degrees, 26.55 degrees, 27.36 degrees and 28.46 degrees at the spectrum display, as shown in Figure 1 using X ray Cu K powder diffraction alpha ray measurement, completely different from the existing technology. The present invention guacetisal crystal II compounds increase the stability of water soluble and high, low content of related substances and preparation method is simple and easy to operate, safety is greatly improved to obtain medicinal composition, suitable for clinical application.

【技术实现步骤摘要】
一种呱西替柳晶型化合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种呱西替柳晶型化合物及其制备方法。
技术介绍
呱西替柳，是水杨酸类衍生物，结构是如下。呱西替柳1981年在意大利上市，是一种解热镇痛药，能延缓激肽所引起的支气管痉挛，抑制前列腺素PG的合成，稳定溶媒体膜，具有消炎、解热、镇痛的作用。此外，它能使黏液溶解，故而有化痰祛痰作用，及其适用于婴幼儿。呱西替柳在临床上用于治疗伴有发热、疼痛的急慢性呼吸道炎症及粘膜炎症等。呱西替柳又名呱西替沙，醋柳愈酯，醋柳酯，为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。易溶于三氯甲烷、苯、可溶于热乙醇、无水乙醚，不溶于水。一个原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。现有技术中已有大量的文献及专利报道了呱西替柳的合成方法，大多数采用乙醇重结晶或精制，得到晶体：如《超声波作用下合成药物呱西替柳》医药农药，2009年第02期，陈小全，仇玉芹等；《呱西替柳的催化合成》武汉化工学院学报，2001年第23卷第4期，陈立钦，白崇荣，高锁；《呱西替柳的合成》中国医药工业杂志，1990年21卷第9期，孙长安，黄建军；《呱西替柳的合成工艺改进》华西药学杂志，1998年13卷第3期，张大永，徐鸣夏；《呱西替柳的合成工艺改进》王秋芬，郑更修等；《呱西替柳合成方法的改进》黑龙江大学自然科学学报，1993年第10卷第1期，赵书清，邢有权等；《呱西替柳合成方法的改进》海军医高专学报，1997年第19卷第3期，祁铁流，薛荣，韦玮；CN104744261A，一种呱西替柳的生产方法，张云。也有使用CHCl3析出晶体：如《醋柳愈酯的相转移催化合成》天津化工，2001年第1期，何明华，林家逊。103102271B公开了一种呱西替柳的工业化制备方法，其创新在于向反应液中滴加溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇，冷却直接析出产品，是将常规处理中把反应液倒入冰水中和再次用乙醇重结晶两步合并一步，简化操作，提高了安全性。本申请进行了大量的试验，发现采用现有技术的方法用乙醇或CHCl3重结晶或采用CN103102271B的方法用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇冷却析晶，或将甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇及CHCl3两种、三种或多种溶剂混合结晶或降温析晶或采用现有技术的工艺制备晶体(本专利技术采用的溶剂组合除外)，均得到晶型I化合物，且晶型I化合物均存在水溶性不好(＜0.013mg/ml)，有关物质含量高(>0.4％)，单杂含量高(>0.1％)。现有技术呱西替柳水溶解性极低，其制剂的生物利用度好坏直接影响其疗效，且呱西替柳各杂质结构中均含有水杨酸(或乙酰水杨酸)和愈创木酚结构单元，其分解产物均为低毒性物质，直接影响药品质量和用药安全。本专利技术经过大量的试验研究，采用新的结晶方法，得到了一种新的呱西替柳晶型II化合物，本专利技术的呱西替柳晶型II化合物提高了水溶性且具有较高的稳定性，有关物质含量显著降低，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。
技术实现思路
本专利技术的首要专利技术目的在于提出了一种呱西替柳晶型化合物及其制备方法。为了实现本专利技术的目的，采用的技术方案为：本专利技术提供一种呱西替柳晶型化合物，该化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在9.16°、9.53°、10.84°、11.50°、12.84°、13.79°、14.32°、14.79°、15.47°、16.26°、18.45°、18.92°、19.65°、20.54°、21.53°、21.83°、22.56°、23.12°、23.79°、25.44°、26.55°、27.36°和28.46°处显示有特征衍射峰。本专利技术提供的呱西替柳晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术还提供了一种呱西替柳晶型化合物的制备方法，具体步骤为：a)将呱西替柳粗品溶于混合溶剂A，溶液搅拌加热后使呱西替柳粗品全部溶解；b)将上述溶液降温至-5℃～0℃，向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入甲醇至出晶，继续降温至-10℃～-5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；c)抽滤，收集晶体，真空干燥，得到呱西替柳结晶。优选地，步骤a)中，所述混合溶剂A为氯仿和甲醇的混合溶剂，氯仿和甲醇的体积比为2～3:1；呱西替柳和混合溶剂A的质量体积比为1:10～20。优选地，步骤b)中，所述的甲醇与混合溶剂A的体积比为2～5:1。更优选地，步骤b)中，降温幅度为每10分钟1℃～5℃，养晶温度为-10℃～-5℃，养晶时间为0.5～3h。本专利技术中，所述的呱西替柳粗品为待进一步纯化的呱西替柳固体混合物。呱西替柳粗品可为市售原料或通过现有技术方法制备得到，所得的结果均一致。本专利技术还提供了一种呱西替柳晶型化合物的药物组合物，该药物组合物为含有呱西替柳晶体的干混悬剂。晶体的形成机理很复杂，一个新晶体的获得也具有很大的偶然性，有时不同的溶剂、在不同的结晶条件下会产生相同的晶体结构。某些特定晶型也并非一定会获得更加有利的理化性质。药物的稳定性、吸湿性、溶解性、生物活性、毒性等性质会因晶型的不同而产生巨大的差异。本申请经过大量的实验筛选研究，在实验研究过程中，本申请研究人员还进行了如下实验：(1)采用现有技术的方法用乙醇或CHCl3重结晶或采用CN103102271B的方法用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇冷却析晶，或将甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇及CHCl3两种、三种或多种溶剂混合结晶或降温析晶或采用现有技术的工艺制备晶体。(2)采用本专利技术的结晶方法，分别采用不同的溶剂(乙醇或CHCl3重结晶或采用CN103102271B的方法用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇冷却析晶，或将甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇及CHCl3两种、三种或多种溶剂，本专利技术采用的溶剂组合除外)制备晶体。(3)采用本专利技术的溶剂(氯仿和甲醇)，分别采用现有技术的结晶方法制备晶体。(4)采用本专利技术的结晶方法和溶剂，分别改变本专利技术结晶方法中的降温温度、析晶过程中甲醇加入速度等，制备晶体。结果发现，均得到晶型I化合物，且其所得到的晶型I化合物均存在水溶性不好(＜0.013mg/ml)，有关物质含量高(>0.4％)，单杂含量(>0.1％)。研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。本专利技术经过大量的试验研究，惊喜地发现采用本专利技术的结晶方法条件及溶剂得到了一种与现本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种呱西替柳晶型化合物，其特征在于：其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在9.16°、9.53°、10.84°、11.50°、12.84°、13.79°、14.32°、14.79°、15.47°、16.26°、18.45°、18.92°、19.65°、20.54°、21.53°、21.83°、22.56°、23.12°、23.79°、25.44°、26.55°、27.36°和28.46°处显示有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种呱西替柳晶型化合物，其特征在于：其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在9.16°、9.53°、10.84°、11.50°、12.84°、13.79°、14.32°、14.79°、15.47°、16.26°、18.45°、18.92°、19.65°、20.54°、21.53°、21.83°、22.56°、23.12°、23.79°、25.44°、26.55°、27.36°和28.46°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的呱西替柳晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。3.如权利要求1或2所述的呱西替柳晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a)将呱西替柳粗品溶于混合溶剂A，溶液搅拌加热后使呱西替柳粗品全部溶解；b)将上述溶液降温至-5℃～0℃，向溶液中按1.0～2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李俊广，张秀敏，毛慧慧，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37