缀合化合物制造技术

本发明专利技术涉及神经鞘糖脂类类似物及其肽衍生物，其可用于治疗或预防疾病或例如与感染、特应性病症、自身免疫疾病或癌症相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缀合化合物
本专利技术通常涉及一些神经鞘糖脂类类似物及其肽衍生物，包含这些化合物的组合物(所述组合物包括药物组合物和佐剂组合物)，用于制备该化合物的方法，以及使用这类化合物治疗或预防疾病或病况的方法，尤其是与癌症、感染、特应性病症、自身免疫疾病或糖尿病相关的疾病或病况。
技术介绍
恒定型自然杀伤T细胞(NKT)是与多种疾病相关的T细胞的亚群。在一些情况下，它们能够增强对感染(Kinjo，Illarionov等，2011)和癌症(Wu，Lin等，2011)的响应，并且还具有抑制自身免疫疾病(Hong，Wilson等，2001)和II型糖尿病的能力。NKT细胞的活化也能够导致不期望的与变态反应(Wingender，Rogers等，2011)、自身免疫(Zeng，Liu等，2003)和动脉粥样硬化(Tupin，Nicoletti等，2004)有关的免疫应答。与受提呈肽抗原的主要组织相容性复合体(MHC)分子限制的常规T细胞不同，NKT细胞仅受CD1d蛋白限制(Bendelac，Savage等，2007)。CD1d蛋白属于包括五个成员(CD1a-e)的CD1家族。与MHC分子一样，CD1家族成员都包含在位于β-片层上方的两个反平行α-螺旋两侧的抗原结合区。与MHC分子不同，CD1蛋白的结合区包含适合于结合脂质抗原而不是肽类抗原的两个大的疏水结合囊(Li，Girardi等，2010)。α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)是研究最多的NKT细胞抗原，并且其有效地活化人类和小鼠NKT细胞(Kawano，Cui等，1997)。在动物研究中，α-GalCer被报道为可用于治疗大量疾病，包括癌症(Morita，Motoki等，1995；Motoki，Morita等，1995)和自身免疫疾病(Hong，Wilson等，2001)。该化合物还已经显示为在癌症和感染性疾病的治疗和预防中作为有效的疫苗佐剂(Silk，Hermans等，2004)。该佐剂活性已经归因于活化的NKT细胞与树突细胞(DC)之间的刺激相互作用，所述树突细胞是体内最有效的抗原提呈细胞。因此，使得DC能够促进强适应性免疫应答(Fujii，Shimizu等，2003；Hermans，Silk等，2003)。对用于治疗癌症的治疗性疫苗有相当大的兴趣。目标是刺激在宿主内的能够识别和杀灭肿瘤细胞的T细胞的克隆扩充，使正常组织保持不变。该特异性依赖于对在肿瘤细胞表面上由主要组织相容性复合体(MHC)提呈的独特的、来源于肿瘤的蛋白片段的识别。在该情况下使用的疫苗一般涉及注射所定义的肿瘤关联的“肿瘤抗原”或其肽片段，连同能够驱动免疫应答的免疫佐剂。在不存在这类佐剂的情况下，可能发生相反的结果，实际上免疫系统“耐受”肿瘤抗原，而不是肿瘤抗原激发肿瘤抑制。该治疗的进展因而依赖于抗原和佐剂的组合(Speiser和Romero，2010)。当并入到疫苗中时，α-GalCer必须首先被宿主中的抗原提呈细胞获取，然后被提呈到局部环境内的NKT细胞(Fujii，Shimizu等，2003；Hermans，Silk等，2003)。该过程使两种细胞类型紧密关联，允许刺激信号从NKT细胞传递到抗原提呈细胞。重要地，如果相同的抗原提呈细胞获取所定义的疫苗抗原，那么通过与NKT细胞的相互作用而接收的刺激信号可以直接翻译为激发具有杀灭能力的抗原特异T细胞的克隆性增殖的优异能力(Hermans，Silk等2003；Semmling，Lukacs-Kornek等，2010)。实现此情形的一种方式是用抗原材料和NKT细胞配体体外加载抗原提呈细胞(Petersen，Sika-Paotonu等，2010)。尽管是有希望的方法，但是在临床中，这需要白细胞去除术和在高度受控的无菌设施中历时7天的外周血单核细胞(PBMC)的体外培养以产生充足的抗原提呈细胞，这是繁琐和昂贵的过程。一种替代方案是体内靶向抗原提呈细胞，利用抗原与NKT细胞配体的共价连接确保进入相同的细胞。尽管成功地与其他免疫佐剂化合物一起使用(包括TLR2激动剂与MUC1肽的共价连接)(Cai，Huang等，2011)，但是该方法并不被认为容易地适用于α-GalCer，因为肽的化学连接会产生具有明显降低的刺激NKT细胞的能力或不具有该能力的缀合物。具体地，最佳结合到CD1d的A和F囊中需要α-GalCer的特定脂质部分，并且与NKT细胞的T细胞受体的相互作用需要适当地布置极性头部基团(Borg，Wun等，2007)，为了活性而对整个糖脂质结构施加了特别严格的限制。尽管α-GalCer具有相当大的生物活性，但是其确实具有局限性，例如差的溶解性(Ebensen，Link等，2007)、缺少人体临床试验的功效(Giaccone，Punt等，2002)、促使T细胞无反应性(Parekh，Wilson等，2005)以及产生可能在模型研究中造成混合效果的Th1和Th2细胞因子两者。本专利技术的目的是提供可用作治疗与癌症、感染、自身免疫疾病、特应性病症或癌症相关的疾病或病况的试剂的新型化合物或疫苗，或至少提供有用的替代方案。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供式(I)的化合物：其中：A为自降解(self-immolative)连接物基团；D选自：其中，*表示基团D与基团A的连接点；R15为以下氨基酸之一的侧链：L-赖氨酸、L-瓜氨酸、L-精氨酸、L-谷氨酰胺或L-苏氨酸；R16为疏水氨基酸的侧链；R19为亚烷基；R32为亚烷基或O-亚烷基，其中O连接到D2的羰基；E选自：其中，*表示基团E与基团D的连接点；R20为H或低级烷基；R21为亚烷基；当R20为H时，g为0，或当R20为低级烷基时，g为1；条件是仅当D为D1、D2或D3时，E为E18，以及条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，E为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94或E96；以及条件是仅当D为D5时，E为E91、E92或E95，以及条件是仅当D为D2时，E为E97；G不存在，或G为具有最多6个氨基酸的氨基酸序列，通过其N端连接到基团E，并通过其C端连接到基团J；J为肽抗原，在其N端和/或C端任选地被选自所述抗原的天然侧翼残基的最多6个氨基酸取代，在C端任选地用NH2封端以提供C端酰胺，通过其N端连接到基团G，或者其中G不存在时，通过其N端连接到基团E；R1为H或糖基，条件是如果R1为糖基，则R2和R3都是OH，并且R4为CH2OH；R2选自H、OH、F和OR10；条件是如果R2为H、F或OR10，则R1为H，R3为OH，并且R4为CH2OH；R3选自H、OH、F和OR10；条件是如果R3为H、F或OR10，则R1为H，R2为OH，并且R4为CH2OH；R4为CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NH本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：其中：A为自降解连接物基团；D选自：其中*表示基团D与基团A的连接点；R15为以下氨基酸之一的侧链：L‑赖氨酸、L‑瓜氨酸、L‑精氨酸、L‑谷氨酰胺或L‑苏氨酸；R16为疏水氨基酸的侧链；R19为亚烷基；R32为亚烷基或O‑亚烷基，其中所述O连接到D2的羰基；E选自：其中*表示基团E与基团D的连接点；R20为H或低级烷基；R21为亚烷基；当R20为H时，g为0，或当R20为低级烷基时，g为1；条件是仅当D为D1、D2或D3时，E为E18，以及条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，E为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94或E96；以及条件是仅当D为D5时，E为E91、E92或E95，以及条件是仅当D为D2时，E为E97；G不存在，或G为具有最多6个氨基酸的氨基酸序列，通过其N端连接到基团E，并通过其C端连接到基团J；J为肽抗原，在其N端和/或C端任选地被选自所述抗原的天然侧翼残基的最多6个氨基酸取代，并且在所述C端任选地用NH2封端以提供C端酰胺，并且通过其N端连接到基团G，或者其中G不存在时，通过其N端连接到基团E；R1为H或糖基，条件是如果R1为糖基，则R2和R3都是OH，并且R4为CH2OH；R2选自H、OH、F和OR10；条件是如果R2为H、F或OR10，则R1为H，R3为OH，并且R4为CH2OH；R3选自H、OH、F和OR10；条件是如果R3为H、F或OR10，则R1为H，R2为OH，并且R4为CH2OH；R4为CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11；条件是如果R4不是CH2OH，则R1为H，并且R2和R3为OH；R6为OR12、OH或H；R7为OR12、OH或H；条件是R6和R7中的至少一个为OR12；其中，当R6为OR12时，R7为H，R8为C1‑C15烷基，并且X为O，表示任选的双键，其使与R7相邻的碳和与R8相邻的碳相连接；R8为H或具有直碳链或支化碳链的C1‑C15烷基，其中所述碳链任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键、一个或多个氧原子和/或末端或非末端的任选取代的芳基；R10为糖基；R11为低级烷基、低级烯基或芳烷基；R12为C6‑C30酰基，其具有在所述酰基的2位和/或3位处任选地被一个或多个羟基取代的直碳链或支化碳链和/或任选取代的链封端芳基，并且其任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键和/或一个或多个任选取代的亚芳基，并且其中所述碳链任选地被一个或多个氘原子取代；其中所述芳基和亚芳基上的任选的取代基可以选自卤素、氰基、二烷基氨基、C1‑C6酰胺、硝基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6酰氧基和C1‑C6硫代烷基；X为O、CH2或S；当X为O或S时，n为1；或当X为CH2时，n为0或1；其中当X为CH2时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α‑D‑半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10或CH2OR11；和：R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)或(2S,3R,4S)；或者R6为OR12，R7为H，R8为C13H27，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；其中当X为S时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α‑D‑半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10、CH2OR11或CO2H；和：R6为OH，R7为OR12，碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)；或者R6为OR12，R7为H，碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.06 NZ 6040851.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A为自降解连接物基团；D选自：其中*表示基团D与基团A的连接点；R15为以下氨基酸之一的侧链：L-赖氨酸、L-瓜氨酸、L-精氨酸、L-谷氨酰胺或L-苏氨酸；R16为疏水氨基酸的侧链；R19为亚烷基；R32为亚烷基或O-亚烷基，其中所述O连接到D2的羰基；E选自：其中*表示基团E与基团D的连接点；R20为H或低级烷基；R21为亚烷基；当R20为H时，g为0，或当R20为低级烷基时，g为1；条件是仅当D为D1、D2或D3时，E为E18，以及条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，E为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94或E96；以及条件是仅当D为D5时，E为E91、E92或E95，以及条件是仅当D为D2时，E为E97；G不存在，或G为具有最多6个氨基酸的氨基酸序列，通过其N端连接到基团E，并通过其C端连接到基团J；J为肽抗原，在其N端和/或C端任选地被选自所述抗原的天然侧翼残基的最多6个氨基酸取代，并且在所述C端任选地用NH2封端以提供C端酰胺，并且通过其N端连接到基团G，或者其中G不存在时，通过其N端连接到基团E；R1为H或糖基，条件是如果R1为糖基，则R2和R3都是OH，并且R4为CH2OH；R2选自H、OH、F和OR10；条件是如果R2为H、F或OR10，则R1为H，R3为OH，并且R4为CH2OH；R3选自H、OH、F和OR10；条件是如果R3为H、F或OR10，则R1为H，R2为OH，并且R4为CH2OH；R4为CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2或CH2NHSO2R11；条件是如果R4不是CH2OH，则R1为H，并且R2和R3为OH；R6为OR12、OH或H；R7为OR12、OH或H；条件是R6和R7中的至少一个为OR12；其中，当R6为OR12时，R7为H，R8为C1-C15烷基，并且X为O，表示任选的双键，其使与R7相邻的碳和与R8相邻的碳相连接；R8为H或具有直碳链或支化碳链的C1-C15烷基，其中所述碳链任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键、一个或多个氧原子和/或末端或非末端的任选取代的芳基；R10为糖基；R11为低级烷基、低级烯基或芳烷基；R12为C6-C30酰基，其具有在所述酰基的2位和/或3位处任选地被一个或多个羟基取代的直碳链或支化碳链和/或任选取代的链封端芳基，并且其任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键和/或一个或多个任选取代的亚芳基，并且其中所述碳链任选地被一个或多个氘原子取代；其中所述芳基和亚芳基上的任选的取代基选自卤素、氰基、二烷基氨基、C1-C6酰胺、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基和C1-C6硫代烷基；X为O、CH2或S；当X为O或S时，n为1；或当X为CH2时，n为0或1；其中当X为CH2时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10或CH2OR11；和：R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)或(2S,3R,4S)；或者R6为OR12，R7为H，R8为C13H27，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；其中当X为S时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10、CH2OR11或CO2H；和：R6为OH，R7为OR12，碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)；或者R6为OR12，R7为H，碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；其中，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的任何饱和烃基；“低级烯基”是指具有至少一个双键并具有2至6个碳原子的任何烃基。2.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A为自降解连接物基团；D选自：其中*表示基团D与基团A的连接点；R15为以下氨基酸之一的侧链：L-赖氨酸、L-瓜氨酸、L-精氨酸、L-谷氨酰胺或L-苏氨酸；R16为疏水氨基酸的侧链；R19为亚烷基；E选自：其中*表示基团E与基团D的连接点；R20为H或低级烷基；R21为亚烷基；当R20为H时，g为0，或当R20为低级烷基时，g为1；条件是仅当D为D1、D2或D3时，E为E18，以及条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，E为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94或E96；以及条件是仅当D为D5时，E为E91、E92或E95；G不存在，或G为具有最多6个氨基酸的氨基酸序列，通过其N端连接到基团E，并通过其C端连接到基团J；J为肽抗原，在其N端和/或C端任选地被选自所述抗原的天然侧翼残基的最多6个氨基酸取代，并且在所述C端任选地用NH2封端以提供C端酰胺，并且通过其N端连接到基团G，或者其中G不存在时，通过其N端连接到基团E；R1为H或糖基，条件是如果R1为糖基，则R2和R3都是OH，并且R4为CH2OH；R2选自H、OH、F和OR10；条件是如果R2为H、F或OR10，则R1为H，R3为OH，并且R4为CH2OH；R3选自H、OH、F和OR10；条件是如果R3为H、F或OR10，则R1为H，R2为OH，并且R4为CH2OH；R4为CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2或CH2NHSO2R11；条件是如果R4不是CH2OH，则R1为H，并且R2和R3为OH；R6为OR12、OH或H；R7为OR12、OH或H；条件是R6和R7中的至少一个为OR12；其中当R6为OR12时，R7为H，R8为C1-C15烷基，并且X为O，表示任选的双键，其使与R7相邻的碳和与R8相邻的碳相连接；R8为H或具有直碳链或支化碳链的C1-C15烷基，其中所述碳链任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键、一个或多个氧原子和/或末端或非末端的任选取代的芳基；R10为糖基；R11为低级烷基、低级烯基或芳烷基；R12为C6-C30酰基，其具有在所述酰基的位置2和/或3处任选地被一个或多个羟基取代的直碳链或支化碳链和/或任选取代的链封端芳基，并且其任选地包含一个或多个双键、一个或多个叁键和/或一个或多个任选取代的亚芳基，并且其中所述碳链任选地被一个或多个氘原子取代；其中所述芳基和亚芳基上的任选的取代基选自卤素、氰基、二烷基氨基、C1-C6酰胺、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基和C1-C6硫代烷基；X为O、CH2或S；当X为O或S时，n为1；或当X为CH2时，n为0或1；其中当X为CH2时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10或CH2OR11；和：R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)或(2S,3R,4S)；或者R6为OR12，R7为H，R8为C13H27，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；其中当X为S时，则以下必须全部是相符的：式(I)中的6元糖环的立体化学为α-D-半乳糖；R1为H；R2和R3都是OH；R4为CH2OH、CH2OR10、CH2OR11或CO2H；和：R6为OH，R7为OR12，并且碳原子2、3和4处的立体化学为(2S,3S,4R)；或者R6为OR12，R7为H，并且碳原子2和3处的立体化学为(2S,3S)；其中，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的任何饱和烃基；“低级烯基”是指具有至少一个双键并具有2至6个碳原子的任何烃基。3.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R32和n都如权利要求1中所限定的；Z选自：其中*表示基团Z与基团D的连接点，但对Z23所限定的除外；R20为如上对式(I)所限定的；R23为芳基、芳烷基或任选取代的烷基；R24为低级烷基；R25为p-C6H4L，其中L为H、甲氧基、COOH、C(O)NHCH2COOH或CH2CH2NMe2；R26为芳烷基；R27为H或低级烷基；R28为亚烷基；R31为(CH2CH2O)kk为2至100的整数；W为任选取代的环辛炔基环；或者W为稠合的双环或三环体系，其包括稠合到一个或多个芳基或者一个或多个环烷基的任选取代的环辛炔基环；其中所述环辛炔基环任选地在所述环内包含N原子，所述N原子任选地被酰基取代；并且其中所述环辛炔基环任选地被选自卤素、羟基、烷氧基和芳烷基的一个或多个取代基取代，其中所述基团的芳基部分任选地被羧酸取代；并且其中*或者所述任选取代基之一包括Z23与基团D的连接点；条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，Z为Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15、Z16、Z17或Z18，以及条件是仅当D为D1、D2或D3时，Z为Z12，以及条件是仅当D为D5时，Z为Z5或Z20，以及条件是仅当D为D2时，Z为Z21、Z22或Z23；其中，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的任何饱和烃基。4.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19和n都如权利要求1中所限定的；Z选自：其中*表示基团Z与基团D的连接点；R20为如权利要求1中所限定的；R23为芳基、芳烷基或任选取代的烷基；R24为低级烷基；R25为p-C6H4L，其中L为H、甲氧基、COOH、C(O)NHCH2COOH或CH2CH2NMe2；条件是仅当D为D1、D2、D3或D4时，Z为Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15或Z16，以及条件是仅当D为D1、D2或D3时，Z为Z12，以及条件是仅当D为D5时，Z为Z5；其中，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的任何饱和烃基。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A选自：其中*表示基团A与基团D的连接点；各个Q1相同或不同，并且独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、硝基、芳基；或者与其所连接的环一起形成稠合的二环芳基；p为1至4的整数；Alk1为C1-C4直链烷基；和R28为H或低级烷基；条件是仅当D为D1时，A为A1，以及条件是仅当D为D2、D3或D5时，A为A2，以及条件是仅当D为D1、D3或D4时，A为A3，以及条件是仅当D为D2、D3或D5时，A为A4，以及条件是仅当D为D1、D3或D4时，A为A5。6.如权利要求5所述的化合物，其中，A为A1或A2。7.如权利要求6所述的化合物，其中A为A1，其中R28为H，或者其中A为A2，其中Q1为H。8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中D为D1。9.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中D为D2。10.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中D为D5。11.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R15选自：12.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R16选自：13.如权利要求1或2所述的化合物，其中E为E1至E8、E93或E94中的任一个。14.如权利要求1或2所述的化合物，其中G为其中*表示基团G与基团E的连接点。15.如权利要求1或2所述的化合物，其中，J选自：AMLGTHTMEV(SEQIDNO:1)、MLGTHTMEV(SEQIDNO:2)、EAAGIGILTV(SEQIDNO:3)、AAGIGILTV(SEQIDNO:4)、AADHRQLQLSISSCLQQL(SEQIDNO:5)、AAGIGILTVILGVL(SEQIDNO:6)、AARAVFLAL(SEQIDNO:7)、ACDPHSGHFV(SEQIDNO:8)、ACYEFLWGPRALVETS(SEQIDNO:9)、ADHRQLQLSISSCLQQL(SEQIDNO:10)、AEEAAGIGILT(SEQIDNO:11)、AEEAAGIGIL(SEQIDNO:12)、AELVHFLLL(SEQIDNO:13)、AELVHFLLLKYRAR(SEQIDNO:14)、AEPINIQTW(SEQIDNO:15)、AFLPWHRLF(SEQIDNO:16)、AGATGGRGPRGAGA(SEQIDNO:17)、ALCRWGLLL(SEQIDNO:18)、ALDVYNGLL(SEQIDNO:19)、ALFDIESKV(SEQIDNO:20)、ALGGHPLLGV(SEQIDNO:21)、ALIHHNTHL(SEQIDNO:22)、ALKDVEERV(SEQIDNO:23)、ALLAVGATK(SEQIDNO:24)、ALLEIASCL(SEQIDNO:25)、ALNFPGSQK(SEQIDNO:26)、ALPYWNFATG(SEQIDNO:27)、ALSVMGVYV(SEQIDNO:28)、ALWPWLLMAT(SEQIDNO:29)、ALWPWLLMA(SEQIDNO:30)、ALYVDSLFFL(SEQIDNO:31)、ANDPIFVVL(SEQIDNO:32)、APPAYEKLSAEQ(SEQIDNO:33)、APRGPHGGAASGL(SEQIDNO:34)、APRGVRMAV(SEQIDNO:35)、ARGPESRLL(SEQIDNO:36)、ASGPGGGAPR(SEQIDNO:37)、ATGFKQSSKALQRPVAS(SEQIDNO:38)、AVCPWTWLR(SEQIDNO:39)、AWISKPPGV(SEQIDNO:40)、AYVCGIQNSVSANRS(SEQIDNO:41)、CATWKVICKSCISQTPG(SEQIDNO:42)、CEFHACWPAFTVLGE(SEQIDNO:43)、CLSRRPWKRSWSAGSCPGMPHL(SEQIDNO:44)、CMTWNQMNL(SEQIDNO:45)、CQWGRLWQL(SEQIDNO:46)、CTACRWKKACQR(SEQIDNO:47)、DPARYEFLW(SEQIDNO:48)、DTGFYTLHVIKSDLVNEEATGQFRV(SEQIDNO:49)、DVTFNIICKKCG(SEQIDNO:50)、EAAGIGILTV(SEQIDNO:51)、EADPTGHSY(SEQIDNO:52)、EAFIQPITR(SEQIDNO:53)、EDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLS(SEQIDNO:54)、EEAAGIGILTVI(SEQIDNO:55)、EEKLIVVLF(SEQIDNO:56)、EFYLAMPFATPM(SEQIDNO:57)、EGDCAPEEK(SEQIDNO:58)、EIIYPNASLLIQN(SEQIDNO:59)、EKIQKAFDDIAKYFSK(SEQIDNO:60)、ELTLGEFLKL(SEQIDNO:61)、ELVRRILSR(SEQIDNO:62)、ESRLLEFYLAMPF(SEQIDNO:63)、ETVSEQSNV(SEQIDNO:64)、EVDPASNTY(SEQIDNO:65)、EVDPIGHLY(SEQIDNO:66)、EVDPIGHVY(SEQIDNO:67)、EVISCKLIKR(SEQIDNO:68)、EVYDGREHSA(SEQIDNO:69)、EYLQLVFGI(SEQIDNO:70)、EYLSLSDKI(SEQIDNO:71)、EYSKECLKEF(SEQIDNO:72)、EYVIKVSARVRF(SEQIDNO:73)、FIASNGVKLV(SEQIDNO:74)、FINDEIFVEL(SEQIDNO:75)、FLDEFMEGV(SEQIDNO:76)、FLEGNEVGKTY(SEQIDNO:77)、FLFLLFFWL(SEQIDNO:78)、FLIIWQNTM(SEQIDNO:79)、FLLHHAFVDSIFEQWLQRHRP(SEQIDNO:80)、FLLLKYRAREPVTKAE(SEQIDNO:81)、FLTPKKLQCV(SEQIDNO:82)、FLWGPRALV(SEQIDNO:83)、FMNKFIYEI(SEQIDNO:84)、FMVEDETVL(SEQIDNO:85)、FPSDSWCYF(SEQIDNO:86)、FRSGLDSYV(SEQIDNO:87)、FSWAMDLDPKGA(SEQIDNO:88)、GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL(SEQIDNO:89)、GDNQIMPKAGLLIIV(SEQIDNO:90)、GELIGILNAAKVPAD(SEQIDNO:91)、GFKQSSKAL(SEQIDNO:92)、GLASFKSFLK(SEQIDNO:93)、GLCTLVAML(SEQIDNO:94)、GLPPDVQRV(SEQIDNO:95)、GLYDGMEHLl(SEQIDNO:96)、GRAMLGTHTMEVTVY(SEQIDNO:97)、GVALQTMKQ(SEQIDNO:98)、GVGSPYVSRLLGICL(SEQIDNO:99)、AKFVAAWTLKAAA(SEQIDNO:100)、GVLLKEFTVSGNILTIRLT(SEQIDNO:101)、GVLVGVALI(SEQIDNO:102)、GVYDGREHTV(SEQIDNO:103)、HLFGYSWYK(SEQIDNO:104)、HLIRVEGNLRVE(SEQIDNO:105)、HLSTAFARV(SEQIDNO:106)、HLYQGCQVV(SEQIDNO:107)、HQQYFYKIPILVINK(SEQIDNO:108)、HTMEVTVYHR(SEQIDNO:109)、IALNFPGSQK(SEQIDNO:110)、IGRIAECILGMNPSR(SEQIDNO:111)、IISAVVGIL(SEQIDNO:112)、ILAKFLHWL(SEQIDNO:113)、ILDSSEEDK(SEQIDNO:114)、ILDTAGREEY(SEQIDNO:115)、ILHNGAYSL(SEQIDNO:116)、ILSRDAAPLPRPG(SEQIDNO:117)、ILTVILGVL(SEQIDNO:118)、IMDQVPFFS(SEQIDNO:119)、IMDQVPFSV(SEQIDNO:120)、IMIGVLVGV(SEQIDNO:121)、INKTSGPKRGKHAWTHRLRE(SEQIDNO:122)、ISGGPRISY(SEQIDNO:123)、ISPNSVFSQWRVVCDSLEDYD(SEQIDNO:124)、ISQAVHAAHAEINEAGR(SEQIDNO:125)、ITDQVPFSV(SEQIDNO:126)、ITKKVADLVGF(SEQIDNO:127)、KASEKIFYV(SEQIDNO:128)、KAVYNFATM(SEQIDNO:129)、KCDICTDEY(SEQIDNO:130)、KEFTVSGNILT(SEQIDNO:131)、KEFTVSGNILTI(SEQIDNO:132)、KELEGILLL(SEQIDNO:133)、KHAWTHRLRERKQLVVYEEI(SEQIDNO:134)、KIFGSLAFL(SEQIDNO:135)、KIFSEVTLK(SEQIDNO:136)、KIFYVYMKRKYEAM(SEQIDNO:137)、KIFYVYMKRKYEAMT(SEQIDNO:138)、KILDAVVAQK(SEQIDNO:139)、KINKNPKYK(SEQIDNO:140)、KISQAVHAAHAEINEAGRESIINFEKLTEWT(SEQIDNO:141)、KKLLTQHFVQENYLEY(SEQIDNO:142)、KMDA...

【专利技术属性】
技术研发人员：里根·詹姆士·安德森，本杰明·杰森·康普顿，科林·马尔科姆·海曼，伊恩·弗朗西斯·赫尔曼斯，大卫·塞缪尔·拉森，加文·弗兰克·佩因特，弗兰卡·龙凯赛，
申请(专利权)人：卡拉翰创新研究有限公司，里根·詹姆士·安德森，本杰明·杰森·康普顿，科林·马尔科姆·海曼，伊恩·弗朗西斯·赫尔曼斯，大卫·塞缪尔·拉森，加文·弗兰克·佩因特，弗兰卡·龙凯赛，
类型：发明
国别省市：新西兰;NZ