作为因子XIA抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中全部变量均如本发明专利技术所定义。这些化合物为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂，其可用作药剂。(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为因子XIA抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物专利
本专利技术提供新型取代的四氢异喹啉(THQ)化合物及其类似物、包含它们的组合物及使用它们的方法，例如用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，所述化合物及其类似物为因子XIa或血浆激肽释放酶的抑制剂。专利技术背景尽管可使用抗凝血药例如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)以及合成戊多糖和抗血小板药例如阿司匹林和氯吡格雷但血栓栓塞性疾病仍为发达国家中的主要死亡原因。口服抗凝血药华法林抑制凝固因子VII、IX、X和凝血酶原的翻译后成熟，并已证明在静脉和动脉血栓形成中有效。然而，其应用因其窄的治疗指数、疗效的缓慢发生、许多的饮食和药物相互作用以及对于监测和剂量调整的需要而受限。因此，发现和开发用于预防和治疗多种血栓栓塞性病症的安全而有效的口服抗凝血药变得日渐重要。一个方案为通过靶向抑制凝固因子XIa(FXIa)来抑制凝血酶生成。因子XIa为涉及凝血调节的血浆丝氨酸蛋白酶，其通过使组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合生成因子VIIa(FVIIa)来体内启动。所得TF：FVIIa复合物激活因子IX(FIX)和因子X(FX)，导致因子Xa(F本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：(I)其中：环A为C3‑10碳环；L选自键、‑CHR10CHR10‑、‑CR10=CR10‑和‑C≡C‑；Q选自：C、CH和N；‑‑‑‑为任意的键；条件是如果Q为N，则所述任意的键不存在；环B为包含碳原子和选自的N、NR6、O和S(O)p的1‑3个杂原子的5‑6元杂环，其中所述杂环经0‑3个R5取代；任选环B与这样的环进一步稠合，所述环为经0‑2个R5取代的苯环或者包含碳原子和选自的N、NR6、O和S(O)p的1‑2个杂原子的5‑6元杂芳基；其中所述杂芳基经0‑2个R5取代；R1在每次出现时均选自：H、卤素、C1‑2烷基、‑O...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 US 61/5473051.一种根据式(I)化合物或其药学上可接受的盐：(I)其中：环A为苯基；L选自-CR10=CR10-；Q选自：C、CH和N；----为任选的键；条件是如果Q为N，则所述任选的键不存在；环B为包含碳原子和选自的N和NR6的1-3个杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环经0-3个R5取代；任选环B与苯环进一步稠合；R1在每次出现时均选自：H、卤素；R2选自包含碳原子和4个N杂原子的5元杂环；R3选自：经1-3个R3a取代的苯基和包含碳原子和选自N和NR7的1-4个杂原子的5-10元杂环；其中所述杂环经1-3个R3a取代；R3a在每次出现时均选自：H、=O、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc；R4在每次出现时均选自：H和C1-4烷基；R5选自：H、卤素、C1-4烷基、NO2、-NH2、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8和-NR9CONR9R8；R6在每次出现时均独立选自：H、C1-4烷基、苯基和苄基；R7是H；R8在每次出现时均独立选自：-(CH2)n-C3-10碳环以及包含碳原子和选自N、NRa、O的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-10元杂环；其中所述碳环或杂环经0-3个Rb取代；R9在每次出现时均独立选自：H和C1-4烷基；R10是H；Ra选自：H、C1-4烷基；Rb选自：=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CONH2；Rc在每次出现时均独立地选自：包含碳原子和选自N和NH的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-6元杂环；n在每次出现时均选自0、1、2、3和4。2.具有式(II)的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：(II)其中：X、Y和Z独立选自：N和CR5；前提是如果X、Y和Z之一为N；R1在每次出现时均选自：H、卤素；R4a、R4b、R4c和R4d独立地选自：H和C1-4烷基；R5选自：H、卤素、NO2、-NH2、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8和-NR9CONR9R8；R8在每次出现时均独立选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及包含碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)和O的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-10元杂环；其中所述环烷基、苯基或杂环经0-3个Rb取代；Rb选自：=O、卤素、C1-4烷氧基和CONH2；和n在每次出现时均选自0、1、2和3。3.具有式(III)的权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐：(III)其中：R1a选自：H、卤素；R1b选自：H和卤素；R2选自四唑；R3选自：经1-3个R3a取代的苯基，以及包含碳原子和选自N和NR7的1-4个杂原子的5-10元杂环；其中所述杂环经1-3个R3a取代；R3a在每次出现时均独立选自：=O、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、和Rc；R5选自：H、F、Cl、Br、NO2、-NH2、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8和-NR9CONR9R8；R8在每次出现时均独立选自：-(CH2)n-C3-6环烷基和-(CH2)n-苯基；其中所述环烷基或苯基经0-3个Rb取代；R9在每次出现时均独立选自：H和C1-4烷基；Rb选自：卤素和C1-4烷氧基；和n在每次出现时均选自0、1和2。4.具有式(IV)的权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐：(IV)其中：R1a选自：H、卤素；R1b选自：H和卤素；R2选自：四唑；R3选自：经1-2个R3a取代的苯基、和；R3a在每次出现时均独立选自：=O、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、和Rc；R5选自：H、卤素、NO2、-NH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2C1-4烷基、-NHCONH(C1-4烷基)、-NR9-(CH2)2-N(C1-4烷基)2和R8；R8选自：苯基以及包含碳原子和选自N、NRa和O的1-4个杂原子的5-10元杂环；其中所述苯基或杂环经0-3个Rb取代；Ra为H或C1-4烷基；Rb选自：=O、卤素、C1-4烷氧基和CONH2。5.具有式(V)的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：(V)其中：----为任选的键；Q选自：C和N；条件是如果Q为N，则与Q连接的所述任选的键之一不存在；J、K和R独立选自：N、NR6、CHR5和CR5；R1a选自：H、卤素；R1b选自：H和卤素；R2选自：四唑；R3选自：经1-3个R3a取代的苯基以及包含碳原子和选自N和NR7的1-4个杂原子的5-10元杂环；其中所述杂环经1-3个R3a取代；R3a在每次出现时均选自：=O、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)和Rc；R5选自：H、C1-4烷基、卤素、NO2、-NH2、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8和-NR9CONR9R8；R6在每次出现时均独立选自：H、C1-4烷基、苯基和苄基；R8在每次出现时均独立选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及包含碳原子和选自N、NRa、和O的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-10元杂环；其中所述碳环或杂环经0-3个Rb取代；Ra选自：H、C1-4烷基；Rb选自：=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CONH2；Rc在每次出现时均独立地选自：包含碳原子和选自N和NH的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-6元杂环；n在每次出现时均选自0、1、2、3和4。6.具有式(VIa)和(VIb)的权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐：(VIa)(VIb)其中：R1b为H和F；R2选自四唑；R3独立地选自：经1-2个R3a取代的苯基、和；R3a在每次出现时均独立地选自：=O、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)；R5选自：H、卤素、NO2、C1-4烷基、-NH2、苯基和苄基；R6在每次出现时均独立地选自：H、C1-4烷基、苯基和苄基。7.具有式(VIIa)和(VIIb)的权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐：(VIIa)(VIIb)其中：R1b为H和F；R2选自：四唑；R3选自：经1-2个R3a取代的苯基、经1-2个R3a取代的吲唑和经1-2个R3a取代的四氢喹啉；R3a在每次出现时均独立地选自：=O、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)；R5选自：H、卤素、NO2、C1-4烷基和-NH2；和R6在每次出现时均独立地选自：H、C1-4烷基、苯基和苄基。8.具有式(VIII)的权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐：(VIII)其中：K和R独立选自：N和CR5；R1b为H和F；R2独立选自：四唑；R3选自：苯基和吲唑；R5选自：H和R8；R8选自：苯基以及包含碳原子和选自N、NRa和O的1-4个杂原子的5-10元杂环；其中所述碳环或杂环经0-3个Rb取代；Ra为H或C1-4烷基；和Rb选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基和CONH2。9.根据式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐：(IX)其中：环A为C3-10碳环；L选自：键、-CHR10CHR10-、-CR10=CR10-和-C≡C-；R1在每次出现时均选自：H、卤素、-CH2NH2；R2独立选自：H、以及包含碳原子和4个N杂原子的5元杂环；R3选自：经1-3个R3a取代的苯基以及包含碳原子和选自N、NR7和O的1-4个杂原子的5-10元杂环；其中所述杂环经1-3个R3a取代；R3a在每次出现时均选自：H、卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc；R4在每次出现时均选自：H和C1-4烷基；R5选自：H、卤素、C1-4烷基、-CN、-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-OR8、-CONR9R8、-NR9CO2R8；R7在每次出现时均选自：H、C1-4烷基；R8在每次出现时均选自：-(CH2)n-苯基；R9是H；R10在每次出现时均选自：H和卤素；Rc在每次出现时均独立地选自：包含碳原子和选自N和NH的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-6元杂环；n在每次出现时均选自0、1、2、3和4。10.具有式(X)的化合物或其药学上可接受的盐：(X)其中：R1a选自：H、卤素；R1b选自：H和卤素；R2选自：H、以及四唑；R3选自：经1-2个R3a取代的苯基和；R3a在每次出现时均选自：F、Cl、C1-4烷基、-OH、-NH2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2(C1-4烷基)、-NHCOC1-4烷基、-(CH2)nNHCO2(C1-4烷基)和Rc；R4a、R4b、R4c和R4d独立地选自：H和C1-4烷基；R5选自：H、卤素、-O(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-OR8、-CONR9R8和-NR9CO2R8；R7在每次出现时均选自：H和C1-4烷基；R8为-(CH2)n-苯基；R9是H；Rc为包含碳原子和选自N、NH、和N(CO2Me)的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-6元杂环；和n在每次出现时均选自0、1、2和3。11.选自以下的化合物：编号1：(S,E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺基)苯甲酸编号2：(R,E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺基)苯甲酸编号3：(S,E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸编号4：(R,E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸编号5：(S)-4-(2-(4-(N-羟基甲脒基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸，TFA盐编号6-7：编号RR’6NHCOOMe7COOH编号8：(S,E)-4-(6-(苄基氧基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸编号9：(S,E)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸编号10：(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸编号11：(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基氨基甲酸甲酯编号12：(S,E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基氨基甲酸甲酯编号13：(S,E)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-N-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺编号14：(S,E)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-N-(1H-吲唑-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺编号15：(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸编号16：(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸编号17：(S,E)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基氨基甲酸甲酯编号18：(S,E)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯并[d]异噁唑-7-基氨基甲酸甲酯编号19：(S,Z)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氟丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸编号20：(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸编号21：(E)-4-(3-氨基-6-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺基)苯甲酸，双TFA盐编号22：(E)-4-(3-氯-6-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺基)苯甲酸，TFA盐编号23：(E)-5-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-N-(1H-吲唑-6-基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-1-甲酰胺，TFA盐编...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ奥尔瓦特，DJP平托，LM史密斯二世，S斯里瓦斯塔瓦，JR科特，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US