作为因子XIA抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中全部变量均如本文所定义。这些化合物为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂，其可用作药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为因子XIA抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物专利
本专利技术提供新型取代的四氢异喹啉(THQ)化合物及其类似物、包含它们的组合物及使用它们的方法，例如用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，所述化合物及其类似物为因子XIa或血浆激肽释放酶的抑制剂。专利技术背景尽管可使用抗凝血药例如华法林()、肝素、低分子量肝素(LMWH)以及合成戊多糖和抗血小板药例如阿司匹林和氯吡格雷()，但血栓栓塞性疾病仍为发达国家中的主要死亡原因。口服抗凝血药华法林抑制凝固因子VII、IX、X和凝血酶原的翻译后成熟，并已证明在静脉和动脉血栓形成中有效。然而，其应用因其窄的治疗指数、疗效的缓慢发生、许多的饮食和药物相互作用以及对于监测和剂量调整的需要而受限。因此，发现和开发用于预防和治疗多种血栓栓塞性病症的安全而有效的口服抗凝血药变得日渐重要。一个方案为通过靶向抑制凝固因子XIa(FXIa)来抑制凝血酶生成。因子XIa为涉及凝血调节的血浆丝氨酸蛋白酶，其通过使组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合生成因子VIIa(FVIIa)来体内启动。所得TF：FVIIa复合物激活因子IX(FIX)和因子X(FX)，导致因子Xa(FXa)的产生。生成的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶后，此通道被组织因子通道抑制剂(TFPI)切断。然后，凝固过程经由通过催化剂量的凝血酶的反馈激活因子V、VIII和XI来进一步传递。(Gailani,D.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27：2507-2513(2007))引起的凝血酶的爆发将纤维蛋白原转化成纤维蛋白(其聚合形成血块的结构骨架)，并激活血小板，所述血小板为凝固的重要细胞组分(Hoffman,M.,BloodReviews,17：S1-S5(2003))。因此，因子XIa在传递此放大回路中起重要作用并因而为抗凝血疗法的有吸引力的靶标。专利技术概述本专利技术提供新型取代的四氢异喹啉化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作丝氨酸蛋白酶特别是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。本专利技术亦提供用于制备本专利技术化合物的方法和中间体。本专利技术亦提供包含药学上可接受的载体和本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的至少一种的药物组合物。本专利技术的化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。本专利技术的化合物可用于疗法。本专利技术的化合物可用于制备供治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药剂。本专利技术的化合物可单独使用、与本专利技术的其它化合物联用或者与一种或多种(优选一至两种)其它药物联用。本专利技术的这些特征和其它特征将随着本公开内容继续，以展开形式陈述。专利技术详述I.本专利技术的化合物在第一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：环A为C3-6碳环；L选自-CHR10CHR10-、-CR10＝CR10-、-C≡C-、-CHR10NH-、-NHCHR10-、-SCH2-、-CH2S-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-NHCH2-和-CH2NH-；R1在每次出现时均选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代、OH、SH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、COC1-4烷基、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2；R2选自：H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH2、CO2H、CH2NH2和包含碳原子和选自的N、NRc、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环经0-2个R2a取代；R2a在每次出现时均选自：H、卤素、C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CH2OH、-CH2OC1-4烷基、-CH2NH2-、CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)和-SO2N(C1-4烷基)2；R3选自：经1-3个R3a取代的C1-6烷基、经0-3个R3a取代的-(CH2)n-C3-10碳环或者包含碳原子和选自N、NR7、O和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-10元杂环；其中所述杂环经0-3个R3a取代；R3a在每次出现时均选自：H、卤素、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-CONH-C1-4亚烷基-NHCO(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-CONH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、-CONHRc和-CO2Rc；R4在每次出现时均选自：H、卤素和C1-4烷基；R5在每次出现时均选自：卤素、经0-2个Re取代的C1-4烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Rb取代的C2-4炔基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、NO2、C1-4烷氧基、-OCO(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-(CH2)2CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-O-C1-4亚烷基-R8、-COR8、-CO2R8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8和-NR9CONR9R8；R7在每次出现时均选自：H、C1-4烷基、COC1-4烷基、CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、-CONH-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基、苯基、苄基和-CO2-C1-4亚烷基-芳基；R8在每次出现时均选自：-(CH2)n-C3-10碳环以及包含碳原子和选自N、NRa、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：(I)其中：环A为C3‑10碳环；L选自：键、‑CHR10CHR10‑、‑CR10=CR10‑和‑C≡C‑；R1在每次出现时均选自：H、卤素、C1‑2烷基、‑O(C1‑4烷基)、CN、‑CH2NH2和‑C(=NH)NH2；R2选自：H、卤素、CN、OH、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、CO(C1‑4烷基)、CONH2、CO2H和包含碳原子和选自的N、NH、N(C1‑4烷基)、O和S(O)p的1‑4个杂原子的5‑7元杂环，其中所述杂环经1‑2个R2a取代；R2a在每次出现时均选自：H、卤素、C1‑4烷基、CO2H、CO2(C1‑4烷基)、‑CONH2、‑CH2OH、‑CH2OC1‑4烷基和‑CH2NH2；R3选自：经1‑3个R3a取代的C1‑6烷基、经1‑3个R3a取代的C3‑10碳环以及包含碳原子和选自N、NR7、O和S(O)p的1‑4个杂原子的5‑10元杂环；其中所述杂环经1‑3个R3a取代；R3a在每次出现时均选自：H、卤素、C1‑4烷基、‑OH、C1‑4烷氧基、‑CN、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CO2H、‑CH2CO2H、‑CO2(C1‑4烷基)、‑CO2‑C1‑4亚烷基‑O(C1‑4烷基)、‑CO2‑C1‑4亚烷基‑N(C1‑4烷基)2、‑CO2‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4亚烷基‑N(C1‑4烷基)2、‑CO2‑C1‑4亚烷基‑O‑C1‑4亚烷基‑O(C1‑4烷基)、‑CONH2、‑CONH(C1‑6烷基)、‑CON(C1‑4烷基)2、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑CO2(C1‑4烷基)、‑CONHCO2C1‑4烷基、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑NHCO(C1‑4烷基)、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑CONH2、‑NHCOC1‑4烷基、‑NHCO2(C1‑4烷基)、Rc、‑CONHRc和‑CO2Rc；R4在每次出现时均选自：H、卤素和C1‑4烷基；R5选自：卤素、经0‑2个Rb取代的C1‑4烷基、经0‑2个Rb取代的C2‑4烯基、‑OH、‑CN、‑NH2、‑N(C1‑4烷基)2、‑OCO(C1‑4烷基)、‑O‑C1‑4亚烷基‑O(C1‑4烷基)、‑O‑C1‑4亚烷基‑N(C1‑4烷基)2、‑CO2H、‑CO2(C1‑4烷基)、‑CONH2、‑(CH2)2CONH2、‑CONR9(C1‑4烷基)、‑CON(C1‑4烷基)2、‑CONR9‑C1‑4亚烷基‑O(C1‑4烷基)、‑CONR9‑C1‑4亚烷基‑N(C1‑4烷基)2、‑CONR9‑C1‑4亚烷基‑CO2(C1‑4烷基)、‑NR9COC1‑4烷基、‑NR9CO2C1‑4烷基、‑NR9CONH(C1‑4烷基)、‑NR9CONR9‑C1‑4亚烷基‑CO2C1‑4烷基、‑NR9‑C1‑4亚烷基‑N(C1‑4烷基)2、NR9SO2(C1‑4烷基)、‑S(C1‑4烷基)、‑SO2(C1‑4烷基)、‑SO2NH2、R8、C2‑4亚烯基‑R8、‑OR8、‑COR8、C2‑4亚烯基‑COR8、‑CONR9R8、‑NR9COR8、‑NR9CO2R8和‑NR9CONR9R8；R7在每次出现时均选自：H、C1‑4烷基、COC1‑4烷基、CO2(C1‑4烷基)、CO2Bn、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑CO2C1‑4烷基、苯基、苄基和‑CO2‑C1‑4亚烷基‑芳基；R8在每次出现时均选自：‑(CH2)n‑C3‑10碳环以及包含碳原子和选自N、NRa、O和S(O)p的1‑4个杂原子的‑(CH2)n‑5‑10元杂环；其中所述碳环或杂环经0‑3个Rb取代；R9在每次出现时均选自：H和C1‑4烷基；R10在每次出现时均选自：H、卤素、OH和C1‑4烷基；Ra选自：H、C1‑4烷基、‑(CH2)nOH、CO(C1‑4烷基)、COCF3、CO2(C1‑4烷基)、‑CONH2、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑CO2(C1‑4烷基)、C1‑4亚烷基‑CO2(C1‑4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；Rb选自：=O、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1‑4烷基)2、CO(C1‑4烷基)、CO(C1‑4卤代烷基)、CO2(C1‑4烷基)、CONH2、‑CONH(C1‑4烷基)、‑CON(C1‑4烷基)2、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑O(C1‑4烷基)、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑N(C1‑4烷基)2、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑N+(C1‑4烷基)2‑C1‑4亚烷基‑O‑P(O)(OH)2、‑NHCO2(C1‑4烷基)、‑Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；Rc在每次出现时均独立地选自：‑(CH2)n‑C3‑6环烷基、‑(CH2)n‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 US 61/547,3011.一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：环A为苯基；L选自：-CHR10CHR10-、-CR10＝CR10-和-C≡C-；R1在每次出现时均选自：H、卤素、C1-2烷基、-O(C1-4烷基)、CN、和-CH2NH2；R2选自：四唑，其中所述四唑经1-2个R2a取代；R2a在每次出现时均选自：H、卤素、C1-4烷基、和-CH2NH2；R3选自：经1-3个R3a取代的C1-6烷基、经1-3个R3a取代的苯基以及经1-3个R3a取代的吲唑基；R3a在每次出现时均选自：H、卤素、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-4烷基)2、Rc、-CONHRc和-CO2Rc；R4在每次出现时均选自：H、卤素和C1-4烷基；R5选自：卤素、经0-2个Rb取代的C1-4烷基、经0-2个Rb取代的C2-4烯基、-OH、-CN、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、NR9SO2(C1-4烷基)、R8、C2-4亚烯基-R8、-OR8、-COR8、和C2-4亚烯基-COR8；R8在每次出现时均选自：-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-吡唑基；其中所述苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡唑基经0-3个Rb取代；R9在每次出现时均选自：H和C1-4烷基；R10在每次出现时均选自：H、卤素、OH和C1-4烷基；Rb选自：＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、和-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2；Rc在每次出现时均独立地选自：-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-吡咯烷基、-(CH2)n-吡唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶基；其中各所述苯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吗啉基、哌啶基均经0-2个Rd取代；Rd选自：＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；n在每次出现时均选自0、1、和2；前提是如果R5为杂环，则所述杂环与稠合的苯环的连接点不在氮原子上。2.具有式(II)的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1在每次出现时均选自：H、卤素、C1-2烷基、和-O(C1-4烷基)；R4a、R4b、R4c和R4d独立地选自：H、F和C1-4烷基；R5选自：卤素、经0-2个Rb取代的C1-4烷基、经0-2个Rb取代的C2-4烯基、-OH、-CN、-N(C1-4烷基)2、-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、R8、C2-4亚烯基-R8、-OR8、-COR8、和C2-4亚烯基-COR8。3.具有式(III)的权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1a选自：H、卤素、C1-2烷基和甲氧基；R1b选自：H和卤素；R2选自：四唑，其中所述四唑经1-2个R2a取代；R3选自：经1-2个R3a取代的苯基、以及经1-2个R3a取代的吲唑基；R3a在每次出现时均选自：H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-CO2H、-CONH2、-CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、Rc和-CO2Rc；R5选自：R8、C2-4亚烯基-R8、-OR8、COR8、和C2-4亚烯基-COR8；R8在每次出现时均选自：-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-吡唑基；其中所述苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡唑基经0-3个Rb取代；Rb在每次出现时均选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、和-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2；和Rc在每次出现时均选自：-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-吡咯烷基、-(CH2)n-吡唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶基；其中所述苯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吗啉基、哌啶基经0-2个Rd取代。4.权利要求3的化合物，其中：R1a为Cl；R1b选自：H和F；R2选自：四唑基；R3选自：经1-2个R3a取代的苯基、以及经1-2个R3a取代的吲唑基；R3a在每次出现时均选自：H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-CO2H、-CONH2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ奥尔瓦特，DJP平托，LM史密斯二世，S斯里瓦斯塔瓦，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US