一种含有无定型沙库比曲和缬沙坦的固体分散体的药用组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含有沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物，其包含沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐与有机载体形成的固体分散体以及至少一种药学上可接受的辅料，其中，沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐为无定型态。本发明专利技术还涉及一种无定型沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的药用组合物的制备方法。本发明专利技术的药用组合物稳定性及分散性良好，增加了溶出度，有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收。本发明专利技术的无定型组合物的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

A containing no solid Shakubi stereotypes song and valsartan dispersions of pharmaceutical composition and preparation method thereof

The present invention relates to solid pharmaceutical composition containing a Shakubi song or a pharmaceutically acceptable salt and valsartan or a pharmaceutically acceptable salt dispersion, which contains Shakubi song or a pharmaceutically acceptable salt and valsartan or a pharmaceutically acceptable salt and organic solid dispersion carrier form body and accessories, at least one pharmaceutically acceptable one, Shakubi song or a pharmaceutically acceptable salt and valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof is amorphous. Preparation method of medicinal composition of the invention also relates to an amorphous Shakubi song or a pharmaceutically acceptable salt and valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical composition of the invention has good stability and dispersibility, and increases dissolution rate, which is beneficial to improve the bioavailability of the pharmaceutical preparation and the absorption of the body to drugs. The preparation method of the amorphous composition of the invention is simple in operation, low in cost, good in reproducibility, easy to be realized and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种含有无定型沙库比曲和缬沙坦的固体分散体的药用组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有无定型沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物及其制备方法，以及该组合物治疗心血管疾病的用途。
技术介绍
沙库比曲(Sacubitril)，化学名为(2S,4R)-5-(联苯基-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯，是一种脑啡肽酶抑制剂。缬沙坦(Valsartan)，化学名为N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。LCZ-696是沙库比曲和缬沙坦的三钠盐半五水合物共晶，化学名为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，商品名为Entresto。该产品是瑞士诺华公司开发的2015年7月7日提前6周获得美国食品和药品监管局(FDA)批准，用于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。LCZ-696是一种首创新药，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，该药是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，有望成功动摇过去10年未被修改的心衰治疗整体框架。CN102091330一种包含(I)AT1-拮抗剂缬沙坦或其可药用盐和(II)NEP抑制剂或其可药用盐的组合并包含或不包含可药用载体的药物组合物，用于治疗多种疾病。CN101098689固体形式的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，并提供了单晶X-射线衍射和X-射线粉末衍射的参数。说明书指出，LCZ-696是一种具有双重作用的复合物，两种药物活性成分存在共价键和非共价相互作用，非共价相互作用包括氢键、范德华力和离子键等。因此，固体形式的LCZ-696实际上是以共晶形式存在的一种固体复合物。药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而无定型态的分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高药物的生物利用度。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。由于LCZ-696在生物利用度方面的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐及其制备方法就显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，增加了沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种含有沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物，其包含沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐与有机载体形成的固体分散体以及至少一种药学上可接受的辅料，沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的重量为固体分散体的总重量的20％-80％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％，其中，所述的沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中，扣除载体和药用辅料的背景峰后无沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐晶体的特征峰。进一步，所述的有机载体选自聚合物和共聚物。优选地，所述的有机载体选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。本专利技术中药学上可接受的辅料和药用辅料生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，包括赋形剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、抗氧剂、吸附剂、助滤剂、释放阻滞剂等。本专利技术中所述药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和镁盐等，优选为钠盐和钾盐。本专利技术的含有沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物的制备方法，包括如下步骤：1)将沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐、至少一种有机载体和至少一种药学上可接受的辅料混物，加热至熔融，其中，沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的重量为固体分散体的总重量的20％-80％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％；2)混合均匀后冷却，将得到的混合物粉碎，得到含无定型态的沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物。进一步，步骤1)中所述的有机载体选自聚合物和共聚物。优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。本专利技术提供另一种含有沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物的制备方法，包括如下步骤：1)将沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐、至少一种有机载体和至少一种药学上可接受的辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物，其特征在于，所述组合物包含沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐与有机载体形成的固体分散体以及至少一种药学上可接受的辅料，沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的总重量为固体分散体的总重量的20％‑80％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％，其中，所述的沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的X‑射线粉末衍射光谱中，扣除有机载体和药用辅料的背景峰后无沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐晶体的特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种含有沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物，其特征在于，所述组合物包含沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐与有机载体形成的固体分散体以及至少一种药学上可接受的辅料，沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的总重量为固体分散体的总重量的20％-80％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％，其中，所述的沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中，扣除有机载体和药用辅料的背景峰后无沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐晶体的特征峰。2.根据权利要求1所述的含有沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物，其特征在于，所述的有机载体选自聚合物和共聚物。3.根据权利要求1-2所述的含有无定型沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物，其特征在于，所述有机载体选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。4.一种权利要求1所述的含有无定型沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物的制备方法，包括如下步骤：1)将沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐、至少一种有机载体和至少一种药学上可接受的辅料混物，加热至熔融，其中，沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的总重量为固体分散体的总重量的20％-80％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％；2)混合均匀后冷却，将得到的混合物粉碎，得到含无定型态的沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用组合物。5.根据权利要求4所述的含有无定型沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用辅料的组合物的制备方法，其特征在于，所述的有机载体选自聚合物和共聚物。6.根据权利要求4-5所述的含有无定型沙库比曲或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体分散体的药用辅料的组合物的制备方法，其特征在于，所述的有机载体选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，熊志刚，资春鹏，周涛，熊理查，
申请(专利权)人：常州爱诺新睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32