一种新的制备无水他达拉非晶型I的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备无水他达拉非晶型I的方法，包括下述步骤：将他达拉非粗品在50～120℃下溶于乙酸或乙酸水溶液，再向混合物中加入水或乙酸水溶液；冷却上述混合物，使固体沉淀，分离所得沉淀物，即为无水他达拉非晶型I。本发明专利技术具有溶剂量小、节能减排、收率高的特点，在得到纯的I型他达拉非晶体同时，此结晶方法还可以达到纯化产品、提高纯度的目的。

A new method for preparing anhydrous tadalafil crystal I

The present invention provides a method for preparing anhydrous tadalafil crystal I, comprises the following steps: tadalafil crude soluble in acetic acid or acetic acid aqueous solution at 50~120 DEG C, adding water or aqueous acetic acid to the mixture; cooling the mixture of the solid precipitate, the precipitate is separated, anhydrous tadalafil crystal I. The invention has the characteristics of small amount of solvent, energy saving, high yield, the pure I crystal tadalafil at the same time, this method can also achieve purification crystallization products, improve the purity of purpose.

【技术实现步骤摘要】
一种新的制备无水他达拉非晶型I的方法
本专利技术涉及一种新的制备无水他达拉非晶型I的方法。
技术介绍
男性勃起功能障碍(ErectileDysfunction，简称ED)是成年男性的常见病。自从第一个磷酸二酯酶-5型抑制剂西地拉非(Viagra)在临床上用于治疗男性勃起功能障碍后，治疗ED的磷酸二酯酶-5型抑制剂的研究与开发进入了一个新的时代。他达拉非是礼来公司和Icos公司共同开发的一种口服新型磷酸二酯酶-5型抑制剂，其商品名为希爱力。2002年获得欧盟批准，2003年11月经美国食品和药品监管局(FDA)批准在美国上市，2005年批准在中国上市。本品选择性强，不良反应少，作用持续时间长，高脂饮食不会干扰其吸收。最早报道该化合物的美国专利U5859006公开了他达拉非的结构(如式I所示)，化学名为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚二甲氧基苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]吡啶并[3,4-b」吲哚-1，4-二酮。专利CN101115484在
技术介绍
中提到根据专利US5859006所述的实验操作，用甲醇重结晶制备了无水他达拉非晶型I；同时还指出重复专利WO2004011463所述的实验操作，用乙酸重结晶制备了他达拉非晶型V，即他达拉非乙酸溶剂合物。WO2006049986公开了他达拉非晶型A、晶型B和无定型的制备方法。制备晶型A的溶剂包括酮、C3-C7的酯、DMF、DMSO、乙醇、已经、氯代烃、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。另外，通过干燥他达拉非乙酸溶剂合物，同样可以得到晶型A。CN101115484所述他达拉非晶型I与WO2006049986所述的晶型A既有相同的PXRD和DSC图谱，因此两者所指的为同一晶型，本说明书中统一以晶型I命名。由于他达拉非化合物具有在普通溶剂异常难溶解的特性，所以造成制备晶型以及精制得到高纯度的产品异常困难。参考化合物专利US5859006使用甲醇做为结晶溶剂，加热溶清他达拉非粗品所需溶剂比例为1:300(重量：体积)。专利WO2006049986实施例二中报道了使用丙酮做为结晶溶剂的结晶方法，加热溶清他达拉非粗品所需溶剂比例也达到1:200(重量：体积)。实施例一中提到使用N,N-二甲基甲酞胺做为结晶溶剂，虽然溶剂比例降至1:20(重量：体积)，但收率仅为37％，无法达到工业化要求。所以，开发新的环境友好、节能减排的制备结晶无水他达拉非晶型I的方法就显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是对于现有的制备方法进行改进，提供一种新的制备无水他达拉非晶型I的方法，该方法能克服现有技术的缺点，环境友好、节能减排，易于实现工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供了一种无水他达拉非晶型I的制备方法，包括如下步骤：1)将他达拉非粗品将他达拉非粗品在加热条件下溶于乙酸或乙酸水溶液；其中，他达拉非粗品与乙酸或乙酸水溶液的重量比为1:10～50；2)向步骤1)中得到的溶液中加入水或乙酸的水溶液，冷却，有固体沉淀；其中，他达拉非粗品与水或乙酸水溶液的重量比为1:5～50。3)分离步骤2)中的沉淀物。进一步，步骤1)中的加热温度为50～120℃。再进一步，步骤2)中的冷却温度为-20～40℃。本专利技术结晶得无水他达拉非晶型I的特征至少为以下特征:X射线粉末衍射图，在约7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。通过本专利技术的结晶方法，可得到基本上不含其它的晶型的他达拉非。同时，本专利技术也是一种精制化合物他达拉非的方法，由于他达拉非具有在普通有机溶剂中难以溶解的特点，精制需要大量溶剂，且收率普遍较低，这给产品的精制纯化带来了困难。本专利技术的结晶方法对他达拉非粗品有良好的纯化效果，结晶后产品纯度可达99.8％以上。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1)本专利技术的制备方法溶剂用量小、环境友好、节能减排、操作简便，成本低廉，易于实现工业化生产。2)本专利技术的制备方法对他达拉非粗品有良好的纯化效果，结晶后产品纯度可达99.8％以上。因此，本专利技术将会有广阔的应用前景。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不受以下实施例的限制。本专利技术所述的X-射线粉末衍射图在UltimaIVX-射线衍射仪上采集。本专利技术所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：X-射线粉末参数：Cu-KαKα1.5418电压：40千伏电流：40毫安发散狭缝：自动扫描模式：连续扫描范围：自2.0至50.0度取样步长：0.0200度扫描速率：50度/分钟本专利技术中产品的纯度为HPLC纯度，根据美国药典USP38的方法检测。实施例1在1000ml圆底烧瓶中，加入他达拉非粗品(10.0克)和乙酸(120克)。加热至80-85℃，得到澄清溶液，保温搅拌10分钟，而后缓慢滴加水(120克)。滴加完毕后，将上述混合物缓慢降温至20-25℃，保温搅拌1-2小时进一步析晶。过滤，使用少量的水洗涤滤饼，得到他达拉非的湿品。将他达那非的湿品在50-55℃真空干燥，得到他达拉非晶型I的干品9.2克，收率92％，HPLC纯度99.9％。实施例2在1000ml圆底烧瓶中，加入他达拉非粗品(10.0克)、乙酸(120克)和水(30克)。加热至100-110℃，得到澄清溶液，保温搅拌10分钟，而后缓慢滴加水(100克)。滴加完毕后，将上述混合物缓慢降温至20-25℃，保温搅拌1-2小时进一步析晶。过滤，使用少量的水洗涤滤饼，得到他达拉非的湿品。将他达那非的湿品在50-55℃真空干燥，得到他达拉非晶型I的干品9.2克，收率92％，HPLC纯度99.9％。实施例3在1000ml圆底烧瓶中，加入他达拉非粗品(10.0克)和乙酸(120克)。加热至100-110℃，得到澄清溶液，保温搅拌10分钟，而后缓慢滴加10％的乙酸水溶液(150克)。滴加完毕后，将上述混合物缓慢降温至20-25℃，保温搅拌1-2小时进一步析晶。过滤，使用少量的水洗涤滤饼，得到他达拉非的湿品。将他达那非的湿品在50-55℃真空干燥，得到他达拉非晶型I的干品9.1克，收率91％，HPLC纯度99.9％。实施例4在1000ml圆底烧瓶中，加入他达拉非粗品(10.0克)和乙酸(100克)。加热至100-110℃，得到澄清溶液，保温搅拌10分钟，而后缓慢滴加水(100克)。滴加完毕后，将上述混合物缓慢降温至-20～-25℃，保温搅拌1-2小时进一步析晶。过滤，使用少量的水洗涤滤饼，得到他达拉非的湿品。将他达那非的湿品在50-55℃真空干燥，得到他达拉非晶型I的干品9.4克，收率94％，HPLC纯度99.9％。实施例5在1000ml圆底烧瓶中，加入他达拉非粗品(10.0克)和乙酸(160克)。加热至60-70℃，得到澄清溶液，保温搅拌10分钟，而后缓慢滴加水(200克)。滴加完毕后，将上述混合物缓慢降温至20～25℃，保温搅拌1-2小时进一步析晶。过滤，使用少量的水洗涤滤饼，得到他达拉非的湿品。将他达那非的湿品在50-55℃真空干燥，得到他达拉非晶型I的干品9.2克，收率92％，HPLC纯度99.9％。实施例5在1000本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无水他达拉非晶型I的制备方法，包括如下步骤：1)将他达拉非粗品在加热条件50～120℃下溶于乙酸或乙酸水溶液；其中，他达拉非粗品与乙酸或乙酸水溶液的重量比为1:10～50；2)向步骤1)中得到的溶液中加入水或乙酸的水溶液，冷却，有固体沉淀；其中，他达拉非粗品与水或乙酸水溶液的重量比为1:5～50。3)分离步骤2)中的沉淀物。

【技术特征摘要】
1.一种无水他达拉非晶型I的制备方法，包括如下步骤：1)将他达拉非粗品在加热条件50～120℃下溶于乙酸或乙酸水溶液；其中，他达拉非粗品与乙酸或乙酸水溶液的重量比为1:10～50；2)向步骤1)中得到的溶液中加入水或乙酸的水溶液，冷却，有固体沉淀；其中，他达拉非粗品与水...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，王颖琦，资春鹏，熊志刚，熊理查，
申请(专利权)人：常州爱诺新睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32