一种无定型维帕他维的固体分散体及其制备方法技术

一种无定型维帕他维的固体分散体及其制造方法，其包含维帕他维与两种或两种以上的药用辅料，维帕他维与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100，其中，所述固体分散体中的维帕他维为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无维帕他维晶体的特征峰。本发明专利技术的维帕他维的固体分散体稳定性及分散性良好，增加了维帕他维的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明专利技术的无定型固体分散体的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

An amorphous solid art he dimensional dispersion and preparation method thereof

An amorphous solid dispersion of his art dimension and its manufacturing method, which includes art he dimension and two or more than two kinds of medicinal materials, medicinal materials and all his art dimension and the weight ratio of 1:0.1 to 100, among them, the solid dispersion in the art of his dimension is amorphous, characteristics the peak of X X-ray powder diffraction spectra of the solid dispersions of deduction of pharmaceutical excipients after his introduction to background peak dimensional crystal. The invention of the art he dimensional stability of solid dispersion and good dispersion, increase the dimension of the dissolution of his art, more conducive to improve drug bioavailability and the body's absorption of drugs, under the condition of accelerated test, can maintain good physical and chemical stability. The preparation method of the amorphous solid dispersion of the invention has the advantages of simple operation, low cost, good reproducibility, easy realization, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种无定型维帕他维的固体分散体及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型维帕他维的固体分散体及其制备方法。本专利技术还涉及一种药用组合物，该组合物包含含有无定形态的维帕他维的固体分散体和至少一种的药学上可接受的辅料，用于治疗肝炎。
技术介绍
维帕他维(Velpatasvir)，化学名为[(2S)-1-[(2S,5S)-2-[9-[2-[(2S,4S)-1-[(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-2-苯乙酰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯-2-基]-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氢异色原并[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基]-5-甲基吡啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基]氨基甲酸甲酯，结构式如式(I)所示。式(I)维帕他维是美国吉利德公司(Gilead)开发的一种潜在的治疗丙型肝炎的丙肝病毒NS5A抑制剂。吉利德公司正在开发的一款鸡尾酒疗法索非布韦联用维帕他维，治疗范基因型丙肝。2016年1月，美国药品和食品监管局(FDA)已授予该鸡尾酒疗法治疗全部6种基因型丙肝的优先审查资格，其审查周期将从常规的10个月缩短至6个月，有望使这款泛基因型丙肝鸡尾酒提前上市，造福广大丙肝群体。业界对索非布韦联用维帕他维的新药的商业前景也非常看好，认为这款泛基因型丙肝鸡尾酒一旦上市，将成为吉利德丙肝资产中又一款重磅产品，并且很有可能成为史上最畅销的丙肝药物。美国专利US2015361085公开了维帕他维晶型I。药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而无定型态的分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高药物的生物利用度。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。美国专利US2015361085同时也公开了维帕他维的无定型态，但该无定型没有分离得到有良好形态的固体，无法满足药用要求。美国专利US2015064252公开了一种用喷雾干燥方法制备的含有无定型维帕他维和一种药学上可接受的高分子材料形成的固体分散体。该固体分散体中只含有一种高分子药用辅料。由于单一的高分子药用辅料对药物的分散作用并不是非常理想，所以需要用喷雾干燥的方法才能达到良好的分散效果，得到无定型固体分散体。喷雾干燥需要用到喷雾干燥仪，该方法对生产设备都有较高要求，生产成本较高，限制了其大规模工业化生产。由于现有的无定形态维帕他维的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型维帕他维及其制备方法就显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种维帕他维与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的维帕他维与药用辅料的固体分散体，增加了维帕他维的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种维帕他维与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含维帕他维与两种或两种以上的药用辅料，维帕他维与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100，其中，所述固体分散体中的维帕他维为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无维帕他维的晶体的特征峰。进一步，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、胶原蛋白、环糊精、乳糖、半乳糖、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸、尿素、马来酸和琥珀酸中的至少一种。本专利技术的维帕他维与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将维帕他维和两种或两种以上的药用辅料混合，加热至药用辅料熔融；其中，维帕他维与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100；2)混合均匀后冷却，将混合物粉碎，得到无定型态的维帕他维与药用辅料的固体分散体。进一步，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，步骤1)中所述的药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、胶原蛋白、环糊精、乳糖、半乳糖、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素、枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸和琥珀酸中的至少一种。本专利技术提供另一种维帕他维与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将维帕他维和两种或两种以上的药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含维帕他维和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，维帕他维与溶剂的重量比为0.001～100:1，维帕他维与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100；2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的维帕他维与药用辅料的固体分散体。进一步，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，步骤1)中所述的药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、胶原蛋白、环糊精、乳糖、半乳糖、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素、枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸和琥珀酸中的至少一种。又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。本专利技术还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包含含有无定形态本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维帕他维与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含维帕他维与两种或两种以上的药用辅料，维帕他维与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100，其中，所述固体分散体中的维帕他维为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无维帕他维晶体的特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种维帕他维与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含维帕他维与两种或两种以上的药用辅料，维帕他维与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100，其中，所述固体分散体中的维帕他维为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无维帕他维晶体的特征峰。2.根据权利要求1所述的维帕他维与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。3.根据权利要求1所述的维帕他维与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、胶原蛋白、环糊精、乳糖、半乳糖、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素、枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸和琥珀酸中的至少一种。4.一种维帕他维与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将维帕他维与药用辅料混合，加热至药用辅料熔融；其中，维帕他维与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100；2)混合均匀后冷却，将得到的混合物粉碎，得到无定型态的维帕他维与药用辅料的固体分散体。5.根据权利要求4所述的维帕他维与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。6.根据权利要求4所述的维帕他维与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，熊志刚，周涛，涂福荣，
申请(专利权)人：常州爱诺新睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32