一种无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法技术

一种无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制造方法，其包含半酒石酸匹莫范色林与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，半酒石酸匹莫范色林为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无半酒石酸匹莫范色林的晶体的特征峰。本发明专利技术的半酒石酸匹莫范色林和药用辅料的固体分散体稳定性及分散性良好，增加了半酒石酸匹莫范色林的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明专利技术的无定型固体分散体的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

A solid amorphous hemitartrate pimavanserin with excipient dispersion and preparation method thereof

A solid amorphous hemitartrate pimavanserin and dispersion of medicinal materials and its manufacturing method, which comprises hemitartrate pimavanserin and medicinal supplementary material, the weight ratio of 1:0.1 to 100, the hemitartrate Pi Mo Van Tsering was amorphous. The characteristic peaks of X X-ray powder diffraction spectra the solid dispersion in the deduction of pharmaceutical excipients after peak background hemitartrate pimavanserin crystal. The solid hemitartrate pimavanserin and excipient dispersion stability and good dispersion, increase the hemitartrate pimavanserin dissolution, more conducive to improve drug bioavailability and the body's absorption of drugs, under the condition of accelerated test, can maintain good physical stability and chemical stability. The preparation method of the amorphous solid dispersion of the invention has the advantages of simple operation, low cost, good reproducibility, easy realization, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法。
技术介绍
半酒石酸匹莫范色林(PimavanserinTartrate)，化学名为1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲半酒石酸盐，商品名为Nuplazid，是美国阿卡迪亚制药公司(AcadiaPharmaceuticals)研发的一种5-羟色胺2A受体反向激动剂，用于治疗出现幻觉或妄想症等精神疾病的帕金森症患者，于2016年4月29日，获美国食品和药品监管局(FDA)批准上市。业界对Nuplazid的商业前景也十分看好，EvaluatePharma预计该药在2020年的销售额将达到8.41亿美元，另有分析师预计Nuplazid将在5年内成为年销10亿美元的重磅药物。该药物的结构如式(I)所示：虽然半酒石酸匹莫范色林的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。专利CN102103505公开了半酒石酸匹莫范色林的六种晶型：晶型A、晶型B、晶型C、晶型D(异丙醇溶剂合物)、晶型E(甲基叔丁基醚溶剂合物)和晶型F(四氢呋喃溶剂合物)，其中晶型C是所发现的晶型的晶型的最稳定形式，稳定型良好。但热力学稳定的晶型在水中的溶解度会降低，从而影响药物的生物利用度。药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，一般具有更好的溶解性，在药物制备中有着重要的用途。因此，通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物就显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，增加了半酒石酸匹莫范色林的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含半酒石酸匹莫范色林与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的半酒石酸匹莫范色林为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无半酒石酸匹莫范色林的晶体的特征峰。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。本专利技术提供一种半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将半酒石酸匹莫范色林和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含半酒石酸匹莫范色林和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，半酒石酸匹莫范色林与溶剂的重量比为0.001～100:1，半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的重量比为1:0.1～100；2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。本专利技术还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包含含有无定形态的酒石酸匹莫范色林的固体分散体和至少一种的药学上可接受的辅料。进一步，以上任一所述的组合物用于制备治疗帕金森症药物。本专利技术的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无半酒石酸匹莫范色林结晶态的特征峰，表明半酒石酸匹莫范色林为无定型状态。现有技术中一般使用半酒石酸匹莫范色林的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本专利技术的半酒石酸匹莫范色林为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高半酒石酸匹莫范色林的生物利用度。本专利技术将半酒石酸匹莫范色林和药用辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，抑制结晶的发生，使其保持分散和无定型状态。本专利技术采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料，这些药用辅料与半酒石酸匹莫范色林混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到半酒石酸匹莫范色林的无定型形式，增加本专利技术半酒石酸匹莫范色林的固体分散体中的半酒石酸匹莫范色林的无定型态的稳定性。本专利技术选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，易于开发制剂配方，本专利技术的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1)本专利技术制备的无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体具有高度分散性及稳定性，在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。2)本专利技术无定型状态的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。3)本专利技术制备的无定型状态的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本专利技术将会有广阔的应用前景。附图说明图1为本专利技术实施例1的无本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含半酒石酸匹莫范色林与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的半酒石酸匹莫范色林为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无半酒石酸匹莫范色林晶体的特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含半酒石酸匹莫范色林与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的半酒石酸匹莫范色林为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无半酒石酸匹莫范色林晶体的特征峰。2.根据权利要求1所述的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。3.根据权利要求1所述的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。4.一种半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将半酒石酸匹莫范色林和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含半酒石酸匹莫范色林和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，半酒石酸匹莫范色林与溶剂的重量比为0.001～100:1，半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的重量比为1:0.1～100；2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，熊志刚，周涛，王颖琦，
申请(专利权)人：常州爱诺新睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32