一种乌苯美司中间体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种采用有机碱作为拆分试剂来制备乌苯美司中间体(2S,3R)‑3‑乙酰氨基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸的方法，其中有机碱选自S‑1‑萘乙胺、(S)‑1‑(2‑萘基)乙胺、L‑苯甘氨醇、L‑苯丙氨醇。本发明专利技术制备的乌苯美司中间体纯度好、收率高、操作简单、重现性好，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种乌苯美司中间体(2S，3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法
本专利技术涉及有机化学领域，具体涉及到一种乌苯美司中间体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法。
技术介绍
乌苯美司(Ubenimex)，化学名称为N-[(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，结构式如下：乌苯美司是一种肽类的抗肿瘤药物，它是H.Umezawa(US4052449)等人从橄榄网状链霉菌的发酵液中发现的，它可以促进机体免疫反应和抑制氨基肽酶B和亮氨酸氨基肽酶。临床研究显示，乌苯美司是通过提高抑制抗肿瘤药物的细胞毒活性，从而实现其在癌症治疗中的疗效。本品用于肿瘤患者的化疗、放射的辅助治疗以及老年性免疫功能缺陷等疾病。适应症包括白血病、多发性骨髓癌、骨髓增生异常综合症，以及其他体瘤。乌苯美司的结构复杂，包含了3个手性中心，理论上存在7个立体异构体，因此，如何保证正确地形成3个手性中心，且光学纯度符合质量要求，是合成乌苯美司的首要任务。JournalofAntibiotics，1983,36(6)：659-699报道了一条实用的乌苯美司工艺，包括以苯乙酮为原料，依此经溴化、氨基化、乙酰化、羟醛缩合、氢化还原、拆分、去乙酰化、氨基保护、酰胺缩合和脱保护反应制得乌苯美司。其中，拆分反应采用的是S-1-苯乙胺为拆分试剂对外消旋体(化合物1)进行拆分，选择性得到乌苯美司中间体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，但此拆分工艺不能稳定地得到的高光学纯度的产品，且收率低，不利于工业化生产。专利CN101891647A公开了采用L-赖氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸对化合物1进行拆分的方法，得到高纯度的(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，但该方法需要进行多次打浆纯化和结晶，操作复杂，不利于工业化生产。因此，找到一种商业上可行的方法来制备高光学纯度的乌苯美司中间体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸是非常有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足进行改进，提供一种更稳定、纯度高、重现性好的乌苯美司中间体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法。采用合适的有机碱作为拆分试剂，从外消旋体(化合物1)中分离得到(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(化合物1a)，其中有机碱选自S-1-萘乙胺、(S)-1-(2-萘基)乙胺、L-苯甘氨醇、L-苯丙氨醇。其中化合物1是由对映异构体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(化合物1a)和(2R,3S)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(化合物1b)构成的。具体包含以下步骤：1)将化合物1与有机碱在溶剂中混合成盐。2)将步骤1)中得到的混合物冷却降温，使盐结晶析出，分离，得到化合物1a与有机碱的盐。3)将步骤2)中所得到的盐溶于水溶液中，加入适量的酸，使化合物1a游离析出，分离，得到高纯度的(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸。进一步，步骤1)中所述的溶剂选自C1～C10的醇类、酯类、酮类、醚类、腈类、芳烃和烷烃中的一种或多种。再进一步，步骤1)中所述的化合物1与有机碱的摩尔比为1:0.2～1:10.0，优选1:0.5～1:2。化合物1与溶剂的重量比为1:1～1:100，优选1:5～1:50。又，步骤1)中化合物1与有机碱在溶剂中混合的温度范围是0～150℃，优选20～120℃。步骤2)中混合物的降温范围是-20～50℃，优选0～40℃。步骤3)中所述的酸为质子酸。使用本专利技术的技术，采用选自S-1-萘乙胺、(S)-1-(2-萘基)乙胺、L-苯甘氨醇、L-苯丙氨醇的有机碱为拆分剂进行拆分，可一次性得到高纯度的乌苯美司中间体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，无需再次结晶，光学纯度99.5％以上，收率35％以上，不但提高了产能，同时也更加绿色环保。因此，该方法操作简便，重现性好，绿色环保，更加适合于工业化生产。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不受以下实施例的限制。在实施例中1a的光学纯度均用HPLC进行检测，并给出面积百分数。液相条件：色谱柱：大赛璐化学公司的ChiralpakAY-H(250*4.6mm，5μm)流动相：正己烷：异丙醇：三氟乙酸＝60％：40％：0.1％样品配制：50mg样品溶于100ml流动相中进样量：10μl流速：1ml/min柱温：35℃检测波长：220nm。实施例1将化合物1(2.4克)和S-1-萘乙胺(1.8克)加入乙醇(10毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体1.5克，即为(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的S-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.85克，收率35.4％，ee值99.8％。实施例2将化合物1(2.4克)和S-1-萘乙胺(1.8克)加入乙醇(10毫升)和乙腈(3毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体，即为(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的S-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.89克，收率37.1％，ee值99.6％。实施例3将化合物1(2.4克)和(S)-1-(2-萘基)乙胺(1.8克)加入四氢呋喃(20毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体，即为(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的S-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.88克，收率36.7％，ee值99.6％。实施例4将化合物1(2.4克)和S-1-萘乙胺(1.8克)加入乙醇(10毫升)和丙酮(3毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体，即为(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的S-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.89克，收率37.1％，ee值99.6％。实施例5将化合物1(2.4克)和L-苯甘氨醇(1.8克)加入异丙醇(10毫升)和乙酸异丙酯(3毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体，即为(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的S-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.87克，收率36.3％，ee值99.7％。实施例6将化合物1(2.4克)和L-苯丙氨醇(1.8克)加入异丙醇(20毫升)和甲苯(5毫升)中，60℃搅拌溶清。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乌苯美司中间体(2S,3R)‑3‑乙酰氨基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸的制备方法，其特征在于采用有机碱作为拆分试剂，从外消旋体(化合物1)中分离得到(2S,3R)‑3‑乙酰氨基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸(化合物1a)。所述的有机碱选自S‑1‑萘乙胺、(S)‑1‑(2‑萘基)乙胺、L‑苯甘氨醇、L‑苯丙氨醇。所述的化合物1是由对映异构体(2S,3R)‑3‑乙酰氨基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸(化合物1a)和(2R,3S)‑3‑乙酰氨基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸(化合物1b)构成的。

【技术特征摘要】
1.一种乌苯美司中间体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法，其特征在于采用有机碱作为拆分试剂，从外消旋体(化合物1)中分离得到(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(化合物1a)。所述的有机碱选自S-1-萘乙胺、(S)-1-(2-萘基)乙胺、L-苯甘氨醇、L-苯丙氨醇。所述的化合物1是由对映异构体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(化合物1a)和(2R,3S)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(化合物1b)构成的。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包含以下步骤：1)将化合物1与有机碱在溶剂中混合成盐。2)将步骤1)中得到的混合物冷却降温，使盐结晶析出，分离，得到化合物1a与有机碱的盐。3)将步骤2)中所得到的盐溶于水溶液中，加入适量的酸，使化合物1a游离析...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，资春鹏，周涛，熊志刚，梁劲，泮廷廷，
申请(专利权)人：常州爱诺新睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32